Монголын Анагаахын Сэтгүүлүүдийн Холбоо (МАСХ)
Монголын анагаах ухаан, 2008, 4(146)
Аутосом-доминант нугасны булчингийн дистал атрофийн V хэвшинж (нбда v) ба шарко-мари-тут өвчний 2d хэвшинж (шмт2d) нэг гэр бүлийн гишүүдийн дотор удамшсан нь тэдгээрийг хариуцагч эмгэг ген нь 7р15 хромосомын 3 см байрлалд нэг ген байж болох нь
( Судалгааны өгүүлэл )

С.Нямхишиг1, Д.Баасанжав², К.Сивакумар3, Л.Голдфарб4, Д.Фрайдлик5, Н.С.Ли6, Б.Сэлэнгэ7, М.С. Далакас8

1АНУ-ын Бетасда дэх ЭМШУ-ны Хүрээлэнгийн мэдрэлийн өвчнүүд ба тархины харвалтын салбар, ²Монголын ЭМЯ-ны Анагаах Ухааны Хүрээлэн, 

 
Абстракт

Two separate disorders, autosomal dominant distal spinal muscular atrophy type V (dSMA-V) characterized by marked bilateral weakness in the hands and atrophy of thenar eminence and the first interosseous muscle, and Charcot-Marie-Tooth disease type 2D (CMT2D) characterized by sensory deficits in addition to the upper limb weakness and wasting, have been independently linked to chromosome 7p.

Goal: Linkage study of a multigenerational mongolian kindred with mixed features of distal spinal muscular atrophy (dSMA) and Charcot-Marie-Tooth disease type 2 (CMT2).

Material and methods: Fifty four family members were studied with 18 microsatillite markers from 5 candidate

regions. Linkage analysis was performed using LINKAGE package version 5.1.

Result:We identified a multigenerational Mongolian kindred with 17 members affected with either dSMA-V or CMT2D and mapped both syndromes to the same region on  chromosome 7p15. A maximum two-point lod score of 4.74 at recombination fraction zero was obtained with marker D7S474. Tight linkage without recombination was also detected with markers D7S526 and D7S632. A multipoint lod score of 6.07 suggested that the gene is located between markers D7S526 and D7S474. A single conserved  haplotype was associated with dSMA-V and CMT2D. Based on informative recombination events, the disease locus was placed between markers D7S516 and D7S1514 within the 7p15 band. Data obtained from this study suggest that a single gene is responsible for both syndromes, dSMA-V or CMT2D, and extend our knowledge of the candidate region.

Integrated physical, genetic and cytogenetic maps of chromosome 7 show that the dSMA-V/CMT2D candidate gene region spans approximately 3cM or 2Mb and lies within the 7p15 band.

Conclusion: Study of the Mongolian kindred having a combination of dSMA-V and CMT2D syndromes extend our knowledge of these types of neuropathy suggesting that a single gene may be responsible for the dSMA-V/ CMT2D. Linkage analysis of the dSMA-V/CMT2D disease allowed to confirm and refine the localisation of the gene in 3cM region on chromosome 7p15 between markersD7S2496 and D7S1514. The length of conditional gene was 2Mb.

This study will facilitate the future identification of the dSMA-V/CMT2D gene.

Key words: distal spinal muscular atrophy, linkage, haplotype, recombination, markers
Pp.43-48, Table 1, Figure 1, References 25

Charcot-Marie-Tooth (ШМТ) өвчин нь мотор ба сенсор нейропати эмгэгийн хамгийн олонтаа тохиолддог хэлбэр нь юм. Энэ өвчний үндсэн шинж тэмдэг нь мөчүүдийн дистал хэсэгт булчингийн атрофи, сулрал аажмаар даамжран, биеийн тулгуур ясанд деформаци үүсдэг бөгөөд шөрмөсний рефлексүүд буурч сулрах, эсвэл үүсэхгүй арилах болон өнгөц мэдрэхүйн өөрчлөлтөөр илэрхийлэгддэг өвчин юм. ШМТ өвчин нь ШМТ I ба ШМТИ, нугасны дистал булчингийн атрофи (НДБА) гэсэн үндсэн хэлбэрүүдэд ангилагддаг (Harding and Thomas,1980; Dyck et al., 1993).

Удамшлын нейропатийн молекул-генетикийн орчин үеийн дэвшил нь энэ өвчний дээрх хэлбэрүүдийг ялган, хариуцагч генүүдийн байрлал, шинж байдлыг тодорхойлох боломж олгож улмаар тэдгээрийн ангилал,оношлогооны шалгууруудыг практикт нэвтрүүлж байна.

ШМТ IA нь хромосом 17р 11.2-р12т тодорхойлогдсон бөгөөд ДНХ-ийн 1,5 мегабэйс фрагмент дээрх хуваагдалтай (duplication) холбоотой бөгөөд энэ нь захын миелиний уураг-22 (pheripheral myelin protein-22) генийг оролцуулдаг (dance and Lupski,1994). Захын миелин протейн тэг МРZ (myelin protein zero) ген нь хромосом 1q22 байрлаж ШМТ IB хэвшинжийг хариуцан үүсгэдэг (Hayasaka et.al.,1993).

ШМТ2-ыг хариуцагч ген нь 1р36-р35 (ШМТ2А), ШМТ 2В-ыг хариуцагч ген нь 3q13-q22 ба 7р (ШМТ2D) дээр байрладаг (Ben Othmane et al.,1993; Kwon et al., 1995; Ionasescu et.al.,1996). Аутосом-доминант нугасны булчингийн дистал атрофийн V дэд хэвшинж (НБДА V)-ийн ген нь 7-р хромосом дээр байрладаг тухай мэдээлсэн(Christodoulou et.al.,1995;). Нугасны булчингийн амиотрофийн (НБА) скапулоперонал хэлбэрийг хариуцагч ген нь 12q24.1-q24.31 дээр (Isozumi et.al.,1996) дистал мотор нейропати II нь 12q23-q24.1 (Timmerman et.al.,1996) байрладгийг тус тус тогтоожээ.

НБА-ын дистал хэлбэр нь доод мөчинд давамгайлж байсан тохиолдол Болгарын Бургассаас гаралтай 1 гэрбүлд (Christodoulou et.al.,1995) мөн аутосом-доминант ШМТ-ын аксоны нейропати 2D хэвшинж (ШМТ2D) Йовагаас илэрсэн 1 гэр бүлд (Ionasescu et.al.,1996) илэрсэн нь фенотипийн шинж байдлаараа ижил байсныг тухайлбал, эхлэл нь амьдралын дахь 10 жилд, тенар булчингийн сулрал атрофи илэрхий бөгөөд перонеал булчингийн сулрал, атрофи илэрхий биш буюу бага зэргийн илрэлтэй, өвчний явц нь маш аажим даамжирдаг байна.

Энэ 2 фенотипийн үндсэн ялгаа нь ШМТ2D-ийн үед хүрэлцэх, пропроцепцийн болон вибраци мэдрэхүйн өөрчлөлт илэрдэг бол НБА-ын дистал V хэвшинжийн үед мэдрэхүйн өөрчлөлт илэрдэггүй. Харин вибраци мэдрэхүйн буурал бага зэрэг хэмжээгээр нийт өвчтний 10%-д илэрдэг байна.

Гэвч энэ 2 өвчнийг 1 ген хариуцан үүсгэж байна уу, үгүй юу, гэдэг асуудал шийдэгдээгүй байна.

Материал, арга зүй:

Бид Монголын Архангай аймгийн харьяат захын мэдрэлийн нейропати-Шарко-Мари-Тут төст эмнэлзүйтэй цусан төрлийн 17 хүнд болон ойрын хамаатан нь болох 37 хүнд бүгд 54 хүнд мэдрэлийн байдал, электромиографи, ДНХ шинжилгээ хийж шинжилсэн. Ижилдүү эмнэлзүйтэй боловч зарим шинжээр ялгаатай цусан төрлийн хүмүүс байсан нь энэ өвчин удамшлын нэг өвчин үү? эсвэл 2 өөр өвчин үү? гэдэг асуултанд хариулахын тул эмнэлзүй, генотип болон линкэйж судалгааг нарийвчлан хийж, дүгнэх шаардлага гарсан. Иймд эдгээр шинжилгээг дээрх өвчтнүүдэд нарийвчлан хийж судалсан.

Энэхүү судалгаанд АНУ-ын эрүүл мэндийн үндэсний хүрээлэнгийн мэдрэлийн удамшлын өвчнийг судлах тасаг, мөн генетикийн лабораторийн ажилтнууд бидэнтэй хамтран оролцсон. Электрофизиологийн шинжилгээг зөөврийн ЭМГ-аппарат (Nicolet Compass)-аар хийсэн. Генетик шинжилгээнд зориулж цусны сорьц авах судалгаа зэргийг 1997 ба 1999 онуудад судалгааны экспедицийн томилолтоор хийж гүйцэтгэсэн.

Судалгааны дүн.

Өвчний эмнэлзүйн шинж байдал: Оношийг тавихдаа мэдрэлийн үзлэг ба нейрофизиологийн анализ дээр үндэслэж тавьсан. Өвчтэй 17 хүмүүс бүгд 2 талын гарын сарвууны m.thenar ба m.interossei-ийн булчинд хүч сулрах ба атрофийн илрэлээр эхэлсэн. Хүйтэнд гарын булчин чангардаг. Өвчний эхлэл нь 10 гаруй насанд эхэлдэг. Гарын булчингийн чадал суларч, атрофи болж эхлэх дундаж нас нь 18 нас. Эхлэж мэдэгдэх насны хэлбэлзэл нь 12-36 насны хооронд байна. Өвчний явц маш аажмаар даамжрах байдлаар явагддаг. Илэрсэн бүх өвчтнүүд амбулаторийн өвчтнүүд байсан бөгөөд эхэлснээс хойш 17-20 жил болсон хүмүүс байлаа.

Эмнэлзүй болон электрофизиологийн шинжилгээгээр нугасны амиотрофийн дистал V хэлбэр гэж 11 өвчтөн оношлох боломжтой байв (III:5, IV:2, IV:3, IV:4, IV:5, IV:6, IV:7, IV:14, IV:17, IV:26, ба V:5 гэсэн дугаартай өвчтнүүд).

Оношийг тавихдаа 2 талын гарын хүч суларсан m.thenar eminence ба m.interosseus булчингуудад атрофи үүссэн, мөн m.peroneus-ийн сулрал, атрофи үүссэн болон гэмтсэн булчингуудад архаг денервацийн шинж зэрэгт үндэслэж оношлосон. ШМТ2D-ыг 6 өвчтөнд (III:3, III:7, III:8, IV:1, IV:25, ба IV:27 дугаарт) оношлохдоо дээр дурдсан булчингуудын хүчний сулрал, атрофи үүссэн болон өвдөг, борвины рефлекс буурсан буюу арилсан (5 өвчтөнд), өвдөх мэдрэхүйн болон хүрэлцэх, температурын мэдрэхүй оймс, бээлий байрлалаар алдагдсан, гүн пропроцептив    болон вибраци мэдрэхүй буурсан, зэрэг шинжүүд илрэхийн зэрэгцээгээр ЭМГ-ийн мэдрэлээр дамжих сэрлийн шинжилгээгээр сенсор мэдрэлийн үйлдлийн потенциал багассан байдаг шинжүүд дээр үндэслэж оношлосон.

Доорхи хүснэгтэнд дурьдсан дээрхи 2 өвчний эмнэлзүйн байдлыг харуулав (хүснэгт 1).

Хүснэгт 1

НБА-нугасны гаралтай булчингийн атрофи; /+/ -байна, /-/ -Үгүй, S-sural nerve, M-median nerve, U-ulnar nerve, R-radialis nerve

Генотип: ДНХ-ыг стандарт аргаартодорхойлсон. Гэр бүлийн гишүүдийг генотипчлэхдээ байх боломжтой гэж үзсэн 18 микросателлайт тэмдэгтээр (маркераар) шалгаж үзсэн. Үүнд: ШМТ-ын хэвшинжүүдийн 2А(1р36-р35), 2B (3q13-q22); Дал шилбэний нугасны амиотрофи (12q 24.1-q 24.31); Удамшлын мотор-сенсор нейропати II хэвшинж (УМСНИ) (12q 23-q 24.1).

Гарын булчинд атрофи үүсэж эхэлсэн насны доод хязгаар нь энэ 2 өвчний аль алинд нь 12 нас, дээд хязгаар нь НБА-ын үед 36 нас, УМСНИ-ийн үед 20 нас байв. НБAdV-тай 9 өвчтнөөс 8 нь эмэгтэй, 1 нь эрэгтэй; УМСН II-ийн үед 8 өвчтнөөс 2 нь эмэгтэй, 6 нь эрэгтэй байлаа. Гарын булчинд атрофи, хөлний шилбэний m.peroneus-т атрофи үүсэх нь энэ 2 өвчний аль алинд нь үүсдэг боловч, НБА-ын үед нэлээд орой, ихэвчлэн 20-30 насанд үүсэж мэдэгддэг бол УМСН II-ийн үед арай эрт, ихэвчлэн 15-20-иод насанд үүссэн байлаа. Хөлд реroneal ба эрээн булчингийн атрофи хамт болох нь зөвхөн УМСН-ын үед илэрч НБА өвчний үед илрээгүй. Оймс, бээлийн байрлалаар сенсор мэдрэхүй алдагдах шинж мөн зөвхөн УМСН II-ийн үед илэрч НБАын үед илэрдэггүй онцлогтой. Өвдөг борвины рефлексүүдийн үүсэх нь буурах буюу алдагдах нь ялангуяа борвиных УМСН–ийн үед зонхилон илэрдэг бол НБА-ын үед энэ 2 рефлекс ихэвчлэн хадгалагдсан байдаг. Электронейрофизиологийн шинжилгээгээр сенсор мэдрэлийн үйлдлийн потенциал энэ 2 өвчний аль алинд нь буурч денервацийн илрэл ажиглагддаг нь харагдлаа. 

Нугасны гаралтай булчингийн амиотрофийн дистал V хэвшинж ба ШМТ2D хэвшинж (7p) зэргийн генетикийн тэмдэгтүүдээр генотипчлэлийн шинжилгээ хийсэн. ШМТ2D ба НБА-ын дистал V хэвшинж 2 эмнэлзүйн байдлаар төстэй, генетик тэмдэгтүүдийн байрлал ойролцоо байдаг, тухайлбал локус D7S529-D7S1808-D7S1806- D7S2496-D7S632-D7S526-D7S474- D7S1514-D7S2252-D7S1817-D7S795 (Green et.al.,1994, Keen et.al., 1995a; Keen et.al.,1995; Mccuire et.al.,1997), гэж зарим судлаачид үздэг.

Флюресценийн ABI-(Perkin Elmer) шинжилгээний аргыг хэрэглэсэн. PMP22 генийн хоёрчлох (duplication) анализын аргыг судалгааны гэр бүлийн өөр гарвалтай 2 өвчтөнд хэрэглэсэн.

Линкэйж анализ:

Генүүдийн комбинацийн анализ буюу линкэйж анализ хийхдээ МLINK, ILINK ба Linkmap программуудыг ашиглаж гүйцэтгэсэн. Үзлэгийн болон нейрофизиологийн  үзүүлэлтүүд эргэлзээтэй бол “тодорхой бус”, хэрэв тэдгээр үзүүлэлтүүд сөрөг байвал «нэрвэгдээгүй» гэсэн дүгнэлт хийсэн. 

Настай холбогдон эмнэлзүйн шинж тэмдэг илрэх нь ялгаатай. 40 нас ба түүнээс дээш насанд өвчний илрэл 100% гэж үзэж, илрэх хамгийн бага нас нь 8 нас байж болох юм гэж тооцоолсон. Аутосом доминант удамшилтай тохиолдолд өвчтэй генийн давтамж 1/10000 байна гэж авч үзсэн. Хяналтын бүлгийг 34 монгол хүнээс авч локусын байрлал D7S529- D7S516- D7S1806- D7S2496- D7S632-D7S526- D7S474-ын давтамжийг тогтоосон. Байж болох байрлалыг тодорхойлохдоо Lod оноо L-2,0 бага байвал хасаж тооцсон.

Олон цэгийн линкэйж анализыг Linkmap программыгFASTLINK 3.0Pхувилбарын (Cottingham et.al.,1993; Schaffer et.al., 1994) болон LINKAGE 5.1-ын хурдан хувилбарыг (lathrop et.al.,1985) тус тус ашиглаж гүйцэтгэсэн.

Genethion, Marsh Field, Whitehead генетик зураглалуудыг тэмдэгтүүд (маркерууд)-ийн хоорондох генетик зайг тодорхойлоход ашигласан (Dib et.al.,1996; Marsh Field, Whitehead genetic map web sites). Эмгэг уялдаат гаплотипуудыг удмын зураглал дах салбарлалтын анализаар рекомбинацуудыг байж болох хэсгийн ойролцоох дараалалтай харьцуулж тодорхойлсон.

Үр дүн:

Монголын цусан төрлийн нэг гарвалтай гэр бүлийн гишүүд дэх аутосом-доминант нугасны булчингийн амиотрофийн (НБА) дистал V ба ШМТ2D өвчинтэй өвчтнүүд нь фенотипийн ижил төстэй нейропати өвчин бөгөөд үүнийг үүсгэгч генийн байрлалыг тогтоох судалгаа хийсэн. Нийтдээ 54 хүн шинжилгээнд хамрагдсанаас 17 нь өвчтэй байсан. Эдгээрийг Линкэйж судалгаанд хамруулсан. Дараах өвчнүүдийн генийн байрлалыг, үүнд ШМТ !А (17р 11.2-р12), ШМТ2А(1р 36-р35) ба 2B(3q13-q22); дал шилбэний нугасны амиотрофи (12q24.1-q24.31); удамшлын дистал мотор нейропати II(12q23-q24.1) өвчнүүдийг линкэйж судалгаагаараа үгүйсгэсэн.

Хромосом 7р дээр дээрх 2 өвчнийг хариуцагч ген нь 10 бичилсатиллит маркеруудын зай нь 13 см хэмжээнд байрладаг. D7S526 ба D7S474 гэсэн 2 маркер өндөр уялдаатай байгааг илрүүлсэн. D7S2496 мөн өндөр уялдаатай байгааг бас илрүүлсэн. Олон цэгийн линкэйжийн үзүүлэлтүүд дээр D7S632, D7S526 ба D7S474 маркерууд дээрх 2 өвчин (НБА-ын дистал V ба ШМТ2D)-тэй хамгийн их уялдаатайг харуулсан. Генийн байрлал нь D7S526 ба D7S474гэсэн 2 маркерийн хоорондох зайнд байж байх юм гэж үзсэн.

Гаплотипийн анализ дээрх 17 өвчтөнд бүгдэд нь өвчинтэй холбоотой гаплотип хадгалагдаж байгааг илрүүлсэн. 10 микросателлит маркер дээр суурилсан энэ гаплотип НБА-ын дистал хэлбэр (НБAdV) ба ШМТ2D-тэй өвчтнүүдэд ижил байсан. Өвчтөн IV^-д, D7S474 болон D7S1514 маркеруудын хооронд рекомбинаци ажиглагдсан. Энэ гэр бүлийн зарим гишүүд НБAdV ба ШМТ 2D хоёрыг үүсгэгч ген D7S2496 ба D7S1514 гэсэн маркеруудын хооронд байж болох нь харагдсан. Зарим эрүүл үндсэн гишүүдийн төрсөн хүүд нь өвчний үед илэрсэн гаплотип удамшсан байсан.

Хэлцэмж:

Аутосом доминант нугасны булчингийн амиотрофийн дистал V (НБAdV) хэлбэр анх Болгарын нэгэн гэр бүлээс илэрсэн ба Йовагийн нэгэн гэр бүлээс илэрсэн аутосом доминант ШМТ2D өвчнүүдийг үүсгэгч ген нь хромосом 7р дахь 2 тусгай байрлалтай холбоотойг илрүүлсэн (Christodoulou et.al.,1995; Ionasescu et.al.,1996).

Йовагийн ШМТ2D гэр бүлийн генетикийн нэмэлт судалгаа (Mccuire et.al.,1997) ба Америкийн 2 гэр бүлд ШМТ2D гэж оношлoсон (Lennon et.al.,1997) нь дээрх Болгарын гэр бүлийн НБAdV дэх үүсгэгч генийн байрлалын тухай мэдээлэлтэй тохирч байгаа юм.

Монголын дээрх гэр бүлд илэрсэн удамшлын өвчин нь эмнэлзүй нейрофизиологийнхоо шинж байдлаар Болгарын НБAdV ба Йовагийн ШМТ2D синдром аль алинтай нь төстэй ижилдүү байгаа юм.

Өвчний эхлэл нь амьдралын II дахь ба III дахь 10 жил бөгөөд m.thenar ба m.interossei-ийн дорзал I булчингуудад сулрал атрофи үүсдэг бөгөөд их алгуур даамжирдаг. Цаашдаа ихэнх өвчтөнд тавхай шилбэний булчинд сулрал, атрофи үүсдэг. 6 өвчтөнд мэдрэхүйн алдагдлын илрэл ажиглагдсаны заримд нь сенсор мэдрэлийн үйлдлийн потенциал (SNAP) буурсан байлаа. Дээр дурьдсанаас үзэхэд:

а)  Эмнэлзүй ба нейрофизиологийн илрэлээр
хоорондоо ялгаатай НБAdV ба ШМТ2D дэд
хэвшинж гэсэн 2 төрлийн өвчин цусан төрлийн
буюу 1 гэрбүлийн гишүүдэд илэрлээ.

б) Дурьдсан 2 өвчинтэй хүмүүс ижил гаплотиптэй
байгаа нь энэ 2 өвчнийг үүсгэгч буюу хариуцагч
ген нь нэг ген байж болохыг харуулж байна.
Монгол гэр бүлд илэрсэн энэ 2 өвчний генийн
байрлал нь Болгарын НБAdV ба Йовагийн ШМТ
2D дэд хэвшинжийн (аксоны моторсенсор
нейропатийн) генийн байрлалтай ижил байрлалд
байна.

Болгарын НБAdV ба Йовагийн ШМТ 2D хэвшинжийн үүсгэгч ген нь хромосом 7р-ийн 11сМ заагт D7S1808 ба D7S2252 маркеруудын хооронд байрлаж байгааг мэдээлсэн билээ(Christodoulou et.al.,1995;     Ionasescu     et.al.,1996; Mcguire et.al.,1997). 

 

Зураг 1. HEAdV/ШМТ 2D-UH хромосом дэд хэвшинж 7р15 дахь генийн байрлалын генетик зураглал ба цусан төрлийн 3 өвчтний гаплотипийн анализ

Тайлбар: Хөндлөн шугамын харлуулсан хэсэг нь өвчинтэй холбоотой гаплотипүүдыг харуулсан. Болгарын НБAdV хэвшинжтэй өвчтөн, Йовагийн ШМТ 2D хэвшинжийн дүнтэй Монголын 3 өвчтний гаплотипийн судалгаагаар илэрсэн эмгэг генийн байж болох байрлалыг жишиж харуулсан нь.

Энэхүү зураглалаас үзэхэд Монгол гэр бүлийн НБAdV/ШМТ2D-ын эмгэг генийн байрлалын маркеруудын судалгаагаар D7S1514, D7S2252 ба D7S795 энэхүү өвчинтэй холбоогүй нь харагдлаа. Өвчтөн IV^-д эмгэг генийн байрлал нь D7S516 ба D7S1806-ийнхоорондрекомбинацийнмэдээлэлтэй нь эмгэг генийн байрлал нь D7S516 ба D7S1514-ын хооронд байгааг харуулж байна. Гэр бүлийн эрүүл гишүүн болох III:4 рекомбинаци D7S2496 ба D7S632-ын хооронд байна. Олон цэгийн линкэйж анализын судалгааны дүнгээр өвчний генийн байрлал нь D7S2496 ба D7S1514 маркеруудын хооронд байж болох магадлалтай байна.

Бидний линкэйж ба гаплотипийн анализ энэ 2 өвчнийг хариуцагч генийн байрлалыг нарийсган D7S2496 ба D7S1514 маркеруудын хоорондох жижиг зайнд ойролцоогоор 3сM-д байрласан генетик зураглалыг тодруулсан. (Dib et.al.,1996; MarshField, Whitehead genetic map web sites). Байж болох байрлал нь ойролцоогоор физик зураглалын 2 мб (Mcguire et.al.,1997) бөгөөд 7р15-ын хүрээнд байна гэж үзсэн.

ДҮГНЭЛТ

Нугасны булчингийн амиотрофийн дистал V ^AdV) ба Шарко-Мари-Тут 2D (ШМТ 2D) хэвшинж гэсэн 2 удамшлын өвчин нэг генээр үүсгэгдэж байж болох өндөр магадлалтай байна гэдгийг харууллаа. Энэ 2 өвчний ген нь хромосом 7р15-ын D7S2496 ба D7S1514 маркеруудтай уялдаатай байгаа нь тодорхойлогдов.

Өвчлөлийг нөхцөлдүүлэгч байж болох ген геномын 2мб (мегабэйс) урттай байна. Энэ мэдээлэл нь цаашид бусад хүн амын судалгаанд генийн энэ байрлалыг шалган үзэхэд ач холбогдолтой юм.

Ном зүй

1. Ben Ohmane,K.,Middleton, L.T., Loprest L.J., Wilkinson, K.M., Lennon, F., Rozear, M.P., Stajich, J.M., Gaskell,P.C., Roses, A.D.,Pericak-Vance, M.A., and Vance J.M.,(1993) Localizatoin of a gene (CMT2A) for autosomal dominant Charcot-Marie-Tooth disease type 2 to chromosome 1p and evidence of genetic heterogeneity. Genomics,17, 370-375
2. Blair, I.P.,Kennerson,M.L. and Nicholson,G. A.(1995) Detection of Charcot-Marie-Tooth type 1A duplication by polymerase chain reaction.Clin.Chem 41, 1105-1108.
3. Chance,P.F. and Lupski,J.R (1994) Inherited neuropathies:Charcot-Marie-Tooth disease and related disorders.Bailliere\'s Clinical Neurology, 3,
373-385.
4. Christodoulou, K.,Kyriakides,T.,Hristova,A.H., Georgiou, D-M., Kalaydjieva ,L.,Yshpekova,B.,I vanova,T.,Weber,J.L and Middleton, L.T.(1995) Mapping of a distal form of spinal muscular atrophy with upper limb predominance to chromosome 7p.Hum.Mol.Genet., 4,1629-1632
5. Cottingham,R.W Idury, R.M and Schaffer, A.A.(1993) Faster sequential genetic linkage computations.Am.J.Hum.Genet., 53, 252-263
6. Dib, C., Faure, S., Fizames,C., Samson, D.,Drouot, N.,Vignal, A.,Millasseau, P., Marc, S.,Hazan, J., Seboun, E., Lathrop, M., Gyapay, G. ,Morissette, J. and Weissenbach, J.(1996) A comprehensive genetic map of the human genome based on 5264 microsatellites. Nature, 380 (suppl.),A1-A138
7. Dyck, P.J., Chance, P., Lebo, R. and Carney, J.A (1993) Hereditary motor and sensory neuropathies. In: Dyck, P.J., Thomas, P.J., Griffin, J.W., Low, P.A., Poduslo, J.F. (eds), Peripheral Neuropathy,3rd ed.Philadelphia:Saunders,pp. 1094-1136
8. Green,ED., Idol, J.R., Mohr-Tidwell, R.M., Braden, V.V., Peluso, D.C., Fulton, R.S., Massa, H.F., Magness, C.L., Wilson, A.M., Kimura, J.,Weissenbach J. and Trask, B.J. (1994) Integration of physical, genetic and cytogenetic maps of human chromosome 7:isolation and analysis of yeast artificial chromosome clones for 117 mapped genetic markers. Hum.Mol.Genet.,
3, 489-501.
9. Gupta, S.K., Schaffer, A.A., Cox, A.L., Dwarkadas, S. and Zwaenepoel, W. (1995) Integrating parallelization strategies for linkage analysis. Comp.Biomed.Res., 28, 116-139.
10. Harding, A.,E and Thomas, P.,K (1980) Hereditary distal spinal muscular atrophy. A report of 34 cases and review of the literature. J.Neurol.Sci
45, 337-348.
11. Hayasaka, K.,Himoro, M.,Sato, W.,Takada, G.,Uyemura, K.,Shimizu, N., Bird, T.D., Conneally, P.M and Chance, P.F (1993). Charcot-Marie-Tooth neuropathy type 1B associated with mutations of the myelin P(0) gene. Nature Genet., 5, 31-34
12. Ionasescu, V., Searby, C., Sheffield, V.C., Roklina, T.,Nishimura, D. and Ionasescu, R.(1996) Autosomal dominant Charcot-Marie-Tooth axonal neuropathy mapped on chromosome 7p (CMT2D). Hum.Mol.Genet., 5, 1373-1375.
13. Isozumi, K.,DeLong, R.,Kaplan,J., Deng, H-X.,Iqbal, Z., Hung, W-Y., Wilhelmsen, K.C., Hentati, A., Pericak-Vance, M.A. and Siddique T.(1996) Linkage of scapuloperoneal spinal muscular atrophy to chromosome 12q24.1-
q24.31. Hum.Mol.Genet., 5, 1377-1382.
14. Keen, T.J.,Inglehearn, C.F., Green, E.D., Cunningham, A.F., Padel, R.,Peacock, R.E., Gerken, S.,White, R., Weissenbach, J. and Bhattacharya, S.S. (1995a) A YAC contig spanning the dominant retinitis pigmentosa locus (RP9) on chromosome 7p. Genomics, 23, 383¬388.
15. Kelener, P.,Coh, A.L., Dwarkadas, S.and Zwaenepoel, W. (1994) Tread Marks: Distributed shared memory on standard workstations and operating systems. Proceedings of the Winter 94 Usenix Conference, 115-131.
16. Kwon, J.M., Elloitt, J.L., Yee, W-c., Ivanovich, J.,Scavarda, N.J., Moolsintong, P.J.,and Goodfellow, P.J.,(1995) Assignment of second Charcot-Marie-
Tooth type II locus to chromosome 3q. Am. J. Hum.Genet., 57, 853-858.
17. Laer, L.V., Camp, G.V., Green, E.D., Huizing, E.H. and Willems P.J., (1997) Physical mapping of the HOX1 gene and the hnRPA2B1 gene in a YAC contig from human chromosome 7p14-15. Hum.Genet.,99, 831-833
18. Lathrop, G.M., Laouel, J.M., Julier, C. and Ott, J.,(1985) Multipoint linkage analysis in humans:detection of linkage and estimation of recombination. Am. J. Hum.Genet., 37, 482-498.
19. Lennon, F., Pericak-Vance, M.A., Speer, M.C., West, S.G., Menold, M.M., Stajich, J.M., Wolpert, C.M., Slotterbeck,B.D., Saito,M., Tim,R. W., Rozear, M.P., Middleton, L.T., Tsuji, S. and Vance, J.M.(1997) CMT2 mapping progress: confirmation of a second locus and evidence for additional genetic heterogeneity. Am. J. Hum. Genet., 61, (suppl.) A282.
20. MarshField genetic map web site http://www. marshmed.org/genetics/
21. Mcguire, R.E., Searby, C., Braden, W., Jegathesan, A., Marra, M., McPherson, J.D., Ionesescu, V. and Green, E.D.,(1997) CMT2D locus on chromosome 7p: refined genetic localization and hign-resolution physical mapping. Am. J. Hum. Genet., 61, (suppl.) A239.
22. Schaffer, A.A., Gupta, S.K., Shriram, K.and Cottingham,R.W.,(1994) Avoiding recomputaion in linkage analysis. Hum.Hered., 44, 225-237
23. Schiavon, F., Mostacciuolo, M.L., Saad, F., Merlini, L., Siciliano, G., Angelini, C. and Danieli, G.A.,(1994) Non-radioactive detection of 17p 11.2 duplication in CMT1A: a study of 78 patients. J. Med.Genet., 31, 880-883
24. Timmerman, V., De Jonghe, P., Simokovic, S., Lofgren, A., Beuten, J., Nelis, E., Ceuterick, C., Martin, J.J. and Broeckhoven,C.V. (1996) Distal hereditary motor neuropathy type II (distal HMN II): mapping of a locus to chromosome 12q24. Hum.Mol. Genet., 5, 1065-1069
25. Whitehead genetic map web site http://www-genome.wi.mit.edu
 
Танилцаж нийтлэх санал өгсөн : Анагаах ухааны доктор, профессор Г.Цагаанхүү


Зохиогчийн оруулсан түлхүүр үгс


Нийтлэлийн нээгдсэн тоо: 1124
Зохиогчийн эрх хуулиар хамгаалагдсан. Дэлхийн Эрүүл Мэндийн Байгууллага, ©  2012.
Вебийг бүтээсэн Слайд ХХК