1 Шастины Төв Эмнэлэг, 2 Эрүүл Мэндийн Шинжлэх Ухааны Их Сургууль
Торлогийн төв болон салаа венийн бөглөрөл нь торлогийн судасны эмгэгийн дунд диабетийн ретинопатийн дараа хамгийн түгээмэл тохиолдож, ихэнхдээ дунд болон хүнд хэлбэрийн харааны алдагдалд хүргэдэг [1]. Торлогийн венийн бөглөрлийн үед хялгасан судасны эндотел эсийн гэмтэл болон судасны дотоод даралт ихэссэнээс нэвчимтгий чанар нь нэмэгдэн, хялгасан судасны шүүрэл явагдаж, торлогийн завсар шингэн ба цус, эс завсрын уураг, шар толбонд липид хуримтлагдан, торлогийн ишеми болон шар толбоны цистойд хаван үүсдэг [2].
Торлогийн ишемийн улмаас судасны эндотелийн ургалтын фактор (СЭУФ) идэвхжиж, эндотел эсүүдийн бат бөх холбоо алдагдан, улмаар судасны ханын нэвчимтгий чанар нэмэгддэг. СЭУФ-A-г дарангуйлах эмчилгээ хийснээр цус-торлогийн дотоод хориг хэвийн болох судасны нэвчилт буурах, шар толбоны хаван арилах цаашид харах чадвар сайжрах боломжтой юм [3].
ТТВБ болон ТСВБ-ийн эмчилгээг СЭУФ-A-д чиглүүлэн хийх үндэслэл нь шиллэг биед оруулсан бевацизумаб (Avastin) ба пегаптаниб (Macugen) хэмээх хоёр өөр эмийн эмнэлзүйн туршилтаар батлагдсан. ТТВБ болон ТСВБийн улмаас үүссэн шар толбоны хавангийн үед ранибизумабийн үр дүн, аюулгүй байдлыг судалсан хоёр томоохон хэмжээний эмнэлзүйн туршилт судалгаа (CRUISE; BRAVO) одоогоор хийгдэж байна [4,5].
Судалгааны ажлын зорилго
Торлогийн венийн бөглөрлийн үед шилэнцэрт бевасизумаб тарих эмчилгээний үр дүн, аюулгүй байдлыг судлах
Загвар
Даган судалсан, дараалсан, харьцуулалтгүй, эмнэлзүйн тохиолдлын судалгаа
Материал ба аргачлал
Судалгааг хийхийн өмнө ЭМШУИС-ийн Ёс зүйн салбар хорооноос зөвшөөрөл авч, Хельсинкийн тунхаглалыг удирдамж болгон хүнийг хамруулсан биоанагаахын судалгааны ёс зүйн зарчмуудыг баримтлан явуулсан.
Судалгаанд хармуулсан шалгуур: торлогийн вен бөглөрснөөс хойш 3 сарын дотор хоёрдогчоор шар толбоны хаван үүссэн, Чихрийн Шижингийн Ретинопатийн Эрт Эмчилгээний Судалгаа (ЧШРЭЭС)-ны хараа тодорхойлох аргачлалаар хамгийн сайн засарсан харааны чадвар (ХСЗХЧ) нь 0.5-0.12 хүртэл байх;
Судалгаанд үл хамруулах шалгуур: ТТВБ буюу ТСВБ-с бусад шалтгаанаар үүссэн шар толбоны хаван, НШТД, диабетын ретинопати, шар толбоны хатангиршил, сүүлийн 3 сард нүдэнд ямар нэгэн мэс засал, лазер болон СЭУФ-н эсрэг эмчилгээ хийгдсэн, катаракт, глауком, солонгон бүрхэвч, торлог буюу харааны мэдрэлийн хөхлөгийн неоваскулиризаци, үндсэн эмчилгээний үр дүнд нөлөөлж болохуйц хэмжээгээр шилэнцэрт болон нүдний орчимд стероид тариулсан;
Судалгаанд хамруулах шалгуурт нийцсэн, торлогийн венийн бөглөрлийн улмаас шар толбоны хаван үүссэн, дараалан илэрсэн 21 өвчтөний 21 нүдийг даган, эмчилгээний үр дүн ба аюулгүй байдлыг судалсан.
Эмчилгээний үр дүнг холын харааны сайжралын дээд хэмжээ, нүдний угийн өнгөт зураг, флюресцеинт ангиографи зэрэг шинжилгээнүүдээр хагалгааны өмнө ба дараа харьцуулан судалсан болно. Бүх тохиолдлуудыг 6 сараас доошгүй хугацаанд ажиглалтанд байлгав.
Нийт өвчтөний суурь үзүүлэлт, эхний долоо хоног, 1, 2, 3, 6 дахь сар болон давтан эмчилгээний дараах 7 хоног тутам харааг шалгаж, гарсан үр дүнг ялгарлын хамгийн бага өнцгийн логарифм (LogMAR)-д шилжүүлэн харьцуулсан. Нүдний угийн өнгөт зургийг Японы Kowa фирмийн дижитал фундус камераар бүх өвчтөнд анхны удаа болон, 1 сар, 3 сар, 6 сарын дараа давтан авч, баримтжуулан торлогт гарах аливаа өөрчлөлтийг үнэлэхэд ашигласан. Торлогийн артери, вен, хялгасан судсаар флюресцеин урсаж байгаа болон шар биеийн төв хэсэгт будаг хуралдахыг бүртгэх зорилгоор хураагуур судсанд будагч бодис тарьснаас хойш 2-оос 5 минутын хооронд дан ангиограммуудыг эрт, дунд ба хожуу үед нь авсан. Эмчилгээ хийхээс өмнө 3 хоног хэсэг газрын нянгийн эсрэг эмийг дусааж хэрэглэсэн. СЭУФ-н эсрэг эмчилгээг мэс заслын өрөөнд хийсэн. Ингэхдээ 5% повидон-иодын уусмал хэрэглэх, зовхины наалт хэрэглэх, хэсэг газрын мэдээ алдуулалт хийх, зовхинд тэлэгч байрлуулах, phakic нүдэнд лимбээс 4 мм, pseudophakic нүдэнд 3.5 мм зайд, гадна дээд квадрантад 0,05 мг бевасизумаб-ыг pars plana-р шилэнцэрт тарьсан. Мэс заслын дараа өвчтөнүүдэд хэсэг газрын антибиотик эмчилгээнд Sol. Moxifloxacin Hydrochloride 0.5% нүдний дусаалга өдөрт 3 удаа, тариа хийлгэснээс хойш 2 долоо хоногийн турш хэрэглэсэн. Шар толбоны хаван хэвээр байх буюу нэмэгдэх, сүүлийн үзлэгээс хойш харах чадвар муудсан хүмүүст шилэнцэрт тариаг давтан хийсэн. Давтан эмчилгээний дараах өдөр үзлэг хийж, дараагийн үзлэгүүдийг тогтсон хуваарийн дагуу үргэлжлүүлсэн.
Статистик дүн шинжилгээ
Статистик дүн шинжилгээг SPSS 16.0 программ дээр хийж гүйцэтгэсэн.
Үр дүн
Судалгаанд хамрагдсан хүмүүсээс 4 хүн торлогийн төвийн венийн бөглөрөлттэй, 17 нь торлогийн салаа венийн бөглөрөлттэй байлаа. ТТВБ-тэй өвчтөнүүдийн ХСЗХЧ нь эмчилгээний өмнө дунджаар 20/240 (1.09±0.25 logMAR) байсан бол судалгааны төгсгөлд 20/46 (0.36±0.16 logMAR) болж мэдэгдэхүйц сайжралыг үзүүлсэн (p<0.0001). ХСЗХЧ-ын дундаж үзүүлэлтүүдийн өөрчлөлтийг ЧШРЭЭСны logMAR нэгжээр илэрхийлэв (Зураг 1). Харах чадварын сайжрал хамгийн өндөр хэмжээнд өөрчлөгдсөн нь тарилга хийлгэснээс хойших эхний долоо хоног болон 1 ба 2-р сард илүү байв. Хагалгааны дараах 3 ба 6 сард log-MAR нэгжээр илэрхийлсэн ХСЗХЧ-ын дундаж үзүүлэлтүүд буурч өсөлт нь саарч эхэлсэн. Энэхүү судалгааны хамгийн чухал үр дүн нь log-MAR нэгжээр илэрхийлсэн ХСЗХЧ-ын дундаж үзүүлэлтүүд 3 ба 6 дахь сард бевасизумаб тарих бүрийн дараах эхний долоо хоногт эрс сайжирч байсан явдал юм.
ТСВБ-тэй өвчтөнүүдийн ХСЗХЧ нь эмчилгээний өмнө дунджаар 20/126 (0.80±0.29 logMAR) байсан бол судалгааны төгсгөлд 20/32 (0.2±0.23 logMAR) болж суурь үзүүлэлттэй харьцуулахад мэдэгдэхүйц сайжралыг үзүүлсэн (p<0.0001).
ТТВБ болон ТСВБ-ийн аль алиных нь тохиолдолд торлогийн цус харвалт ба харааны мэдрэлийн хөхлөгийн хаван бевасизумабыг шиллэг биед анх тарьснаас 3 сарын дотор аажимдаа багасч, 6 сарын хугацаанд 2 буюу 3 дахь тарилгын дараа бүрмөсөн арилж байв. Флюресцеин ангиографид шүүрэл багасаж, анхны тарилгын дараах 1 долоо хоног, 1 ба 2 сарын дараа болон давтан эмчилгээний 3 сар +7 хоног тутамд цус-торлогийн хориг сэргэж байгаа нь ажиглагдсан.
Аюулгүй байдал
6 сарын турш даган ажиглахад эмчилгээний явцад нүдний болон ерөнхий гаж нөлөө бүртгэгдээгүй бөгөөд нүдний дотоод даралтын ихсэлт, үрэвслийн хариу урвал, эндофтальмит, торлогийн ховхролт, урагдал, шилэнцрийн цус харвалт, гэмтлийн катаракт, зүрхний болон тархины судасны тромбоэмболи зэргээс аль нь ч тохиолдоогүй.
Хэлцэмж
ТВБ-ийн улмаас хоёрдогчоор үүссэн шар толбоны хавангийн үед СЭУФ-ыг дарангуйлах бэлдмэлийг шилэнцэрт тарих талаарх мэдээлэл сонирхлыг улам татах болсон. Бевасизумаб нь моноклональ эсрэг биет бөгөөд СЭУФ-A-ийн биологийн бүх изохэлбэрүүдийг дарангүйлах үйлчилгээтэй. Эмнэлзүйн хэд хэдэн судалгаагаар ТТВБ ба ТСВБ-н үед шилэнцэрт бевасизумабыг тарьж эмчлэхэд венийн диаметр болон тахирлалт багасч, харааны мэдрэлийн хөхлөгийн хаван, шар толбоны төвийн зузааралт болон хаван буурч, хараа тодорхой хэмжээгээр сайжирсан үр дүн гарсан байна. Итураид нар ТТВБ-тэй эмнэлзүйн 16 тохиолдолд, проспектив, харьцуулалтгүй судалгаа хийж үзсэн. Судалгаагаар 0.05 мл бевацизумабыг шилэнцэрт тарихад ХСЗХЧ нэмэгдэж, шар толбоны төвийн зузаарал багассан үр дүн гарсан бөгөөд энэ эм нь ТТВБс хоёрдогчоор үүссэн шар толбоны хаванг эмчлэхэд үр дүнтэй бөгөөд аюулгүй гэдэг нь харагдаж байв.[6]
Рабина нарын судалсанаар 0.1 мл бевацизумаб шилэнцэрт тариулсан ТСВБ-тэй 27 нүдийг ажиглахад шар толбоны хаванд эерэг биологийн нөлөө үзүүлсэн. 3 сарын дараа эдгээр нүднүүдийн 44% нь харааны өнцөг суурь үзүүлэлтээсээ 2 дахин багассан бөгөөд дунджаар 5.3 сараас шар толбоны төвийн зузаарал багасах ба хараа сайжрахын хооронд дунд зэргийн хамаарал бий болсон. [7] Спайдын ажигласнаар шилэнцэрт тарьсан ранибизумаб нь ТТВБ-тэй 16 нүдэнд үр дүнгээ үзүүлсэн. Нэг жилийн турш ажиглахад бүх нүдний харах чадвар сайжирсан.[8] Бидний судалгаагаар ТТВБ-ийн улмаас үүссэн шар толбоны хавангийн үед шилэнцэрт бевасизумабыг тарихад ажиглалтын хугацаанд ХСЗХЧ нэмэгдэж, 3 ба түүнээс олон ЧШРЭЭС-ны шугамаар ахисан үр дүн гарсан (p<0.0001). Бүх өвчтөнүүдэд эмчилгээний эерэг үр дүн гарсан бөгөөд ХСЗХЧ-ын сайжралт 2 сарын турш тогтвортой байв. Хаван эргэн үүсч байгаа нь тухайн өвчин идэвхжилтэй хэвээр байгаа бөгөөд эмчилгээний аргачлалд судасны энэхүү архаг шинжийг харгалзах шаардлагатайг зааж байгаа юм. Бид шилэнцрийн тариаг аль болох цөөн давталттайгаар хийж, хамгийн өндөр үр дүнд хүрэхийг зорьсон. Тарилгын дундаж тоо нь ТТВБ үед 3, ТСВБ үед 2 байв. Пиерамисийн судалгаанд тарилгын дундаж тоо 9 сарын хугацаанд 4.5 байсан бол Спайдын судалгаанд нэг жилийн хугацаанд дундаж тоо 8.5 байсан. [8,9] Энэ нь бидний хэрэглэсэн тооноос илүү олон байгаа боловч харах чадварын сайжралын хэмжээ ойролцоо байсан. Иймээс илүү олон тооны тарилга нь заавал илүү өндөр үр дүнд хүргэх албагүй гэсэн дүгнэлтийг үндэслэлтэйгээр хэлж болно.
Судалгаанд хамрагдсан өвчтөнүүдээс ТТВБ-тэй 1 өвчтөн Сингапур улсад шинжилгээ хийлгэсэн тохиолдол гарсан бөгөөд уг өвчтөний эмнэлзүйн өөрчлөлтийг үзүүлэв (зураг 2).
Бидний үр дүнгээс харахад шилэнцэрт бевасизумабыг давталттайгаар тарихад цусторлогийн хориг эрт сэргэж болох юм гэсэн дүгнэлтэнд хүрч байна. Дүгнэж хэлэхэд, шиллэг биед бевасизумабыг тарих нь аюулгүй бөгөөд ТВБ болон шар толбоны хавангийн үед эмчилгээний шинэ боломжуудыг нээж өгч байна. Энэ нь харах чадварт мэдэгдэхүйц нөлөө үзүүлдэг тул үүнийг удаан хугацаанд үргэлжлүүлэн судлах шаардлагатай. Энэ судалгаанд хамрагдсан нүдний тоо цөөн, хяналтын бүлэг байхгүй ба богино хугацааны ажиглалт байсан тул гарсан үр дүнг тайлбарлахдаа болгоомжтой байх нь зүйтэй гэж үзсэн.
Дүгнэлт:
Торлогийн венийн бөглөрлийн улмаас хоёрдогчоор үүссэн шар толбоны хавангийн үед судасны эндотелийн ургалтыг дарангуйлах бэлдмэлийг шилэнцэрт тарих эмчилгээний эмнэлзүйн ойрын үр дүн сайн байна.
2. Pe’er J. Vascular endothelial growth factor upregulation in human central retinal vein occlusion. Ophthalmology (1998); 105:412–16
3. Noma H. Pathogenesis of macular oedema with branch retinal vein occlusion and intraocular levels of vascular endothelial growth factor and interleukin-6. Am J Ophthalmol (2005); 140:256–61.
4. Genentech. A study of the efficacy and safety of ranibizumab injection in patients with macular edema secondary to central retinal vein occlusion (CRUISE). http//:Clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00485836.
5. Genentech. A study of the efficacy and safety of ranibizumab injection in patients with macular edema secondary to branch retinal vein occlusion (BRAVO). http//:Clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00486018.
6. Iturralde D. Intravitreal bevacizumab (Avastin) treatment of macular oedema in central retinal vein occlusion: a short-term study. Retina (2006); 26:279–84.
7. Rabena MD. Intravitreal bevacizumab (Avastin) in the treatment of macular edema secondary to branch retinal vein occlusion. Retina (2007); 27:419–25.
8. Spaide RF. Prospective study of intravitreal ranibizumab as a treatment for decreased visual acuity secondary to central retinal vein occlusion. Am J Ophthalmol (2009); 147:298–306.
9. Pieramici DJ. Ranibizumab for the treatment of macular edema associated with perfused central retinal vein occlusions. Ophthalmology (2008); 115:e47–54.
10. Campochiaro PA. Ranibizumab for macular edema due to retinal vein occlusions; implication of VEGF as a critical stimulator. Mol Ther (2008); 6:791–9.
