1ЭМШУИС мэдрэл судлалын тэнхим, 2 5Төгсөлтийн дараах боловсролын хурээлэн, Оросын Анагаах Ухааны Академи
Өгүүллийн PDF-ийг татах
Товч утга
Прамипексол-дофамины D2 рецепторын D3 дэдхэвд голчлон үйлчилдэг, дофамины рецепторыг дэмжигч эрголины бус бүлгийн эм. Бид прамипексол эмчилгээ дангаар болон леводопын бэлдмэлтэй хавсарсан байдлаар ПӨ-ний эрт үеийн 32, хожуу үеийн 37 нийт 59 өвчтөнд хөдөлгөөний идэвхи, амьдралын чанарт хэрхэн нөлөөлөхийг жилийн туршид харьцуулан судаллаа. Прамипексолыг 7 долоо хоногийн турш титрлэн хоногийн дундаж тун 2,71±0,98 мг, хамгийн их тун 4,5 мг байв. 12 сарын судалгааг нийт өвчтөний 79,7% (55), үүнээс эрт үеийн 32 өвчтөний 90,6% (29) нь, хожуу шатны 37 өвчтөний 70,3% (26) дуусгаж чадав. Жилийн эцэст хөдөлгөөний өөрчлөлт өвчний хожуу үед 19,3%, эрт үед 40,9%-иар сайжирч, үр дүнгийн шалгуураар нийт эмчлүүлэгчдийн 53,5%-д, эрт үеийн өвчтөний 75%-д, хожуу үе шатны 35,1%-д эмчилгээний тогтвортой үр дүн ажиглагдав. Өвчний хожуу шатанд прамипексолыг леводопын бүлгийн эмтэй хавсарч хэрэглэснээр леводопын тунг дунджаар 11,1%-иар бууруулан, леводопын үйлчлэх хугацааг 28% -иар уртасган, off үеийн дискинезийн илрэлийг 40%-иар бууруулав. Прамипексолын үр дүн харьцангуй залуу өвчтөн, өвчний эрт үед илүү байв. Өвчтөний 17,4%-д прамипексолын гаж нөлөөний (хий үзэгдэл, хаван, ортостатик гипотензи) улмаас эмчилгээг зогсооход хүрсэн ба эдгээрийн дийлэнх настай, хожуу шатны өвчтөн байв. Эмчилгээний явцад өвчтөний 1/3-д биеийн жин нэмэгдэх шинж ажиглагдав. Бекийн шалгуураар өвчтөнд сэтгэл уналын илрэл 18%-иар буурав. Прамипексолыг ПӨ-ий эрт болон хожуу шатанд хэрэглэх нь өвчтөний хөдөлгөөний өөрчлөлт, сэтгэл санааны хямралд сайнаар нөлөөлж, өвчтөний амьдралын чанарыг сайжруулах чухал ач холбогдолтой байна.
Түлхүүр үг
Паркинсоны өвчин, дофамины рецепторыг дэмжигч, прамипексол
Удиртгал
Паркинсоны өвчин (ПӨ)–архаг даамжрах явцтай төв мэдрэлийн сөнөрлийн өвчин бөгөөд настай хүмүүсийн дунд цөөнгүй тохиолдож хөдөлмөрийн чадвар алдалтанд хүргэх гол шалтгаан болдог. Сүүлийн үед дофамины рецепторыг дэмжих (ДРД) бүлгийн эмийг хэрэглэх болсон нь ПӨ-ий эмчилгээнд гарсан гол ололт юм [3, 6, 7]. Прамипексол- бензотиазолын синтетик уламжлал, дофамины D2 рецепторын D3 дэдтипэд голчлон үйлчилдэг [4, 5] дофамины рецепторыг дэмжигч эрголины бус бүлгийн эм бөгөөд ПӨ-ий эмчилгээний практикт 1997 оноос нэвтэрсэн [3, 6, 7]. Олон улсын түвшингийн эмнэлзүйн хэд хэдэн судалгааны дүнгээр ПӨ-ий эрт үед ДРД прамипексолыг хэрэглэснээр леводопын эмчилгээг эхлэх хугацаа болон леводопын нөлөөгөөр хөдөлгөөний хувирал, дискинези үүсэхийг харьцангуй удаан хугацаагаар хойшлуулдаг байна [1, 8-11]. Харин ПӨ-ий хожуу үед ДРД прамипексолыг леводопын бүлгийн эмтэй хавсарч хэрэглэснээр хөдөлгөөний хувирал болон дискинезийн илрэлийг багасгадаг байна [2, 12-19]. Өмнө хийгдсэн судалгаанууд нь ДРД прамипексолын эмчилгээний үр дүнг харьцангуй богино хугацааны туршид (3-4 сар) дүгнэж [1, 2, 8,11-12,14-15, 19] энэ эмийг хэрэглэх туршлага зөвхөн орос төдийгүй гадаадын орнуудад хязгаарлагдмал, түүний практик хэрэглээтэй холбоотой шийдэгдээгүй олон асуудлууд байсаар байна. Ийнхүү урт хугацааны эмчилгээний явцад ДРД прамипексол өвчтөний хөдөлгөөний өөрчлөлт, амьдралын чанарт хэрхэн нөлөөлөх, түүний үр дүнгийн тогтвортой байдлыг ПӨ-ий эрт болон хожуу үед харьцуулан судалсан ажил төдий л хийгдээгүй юм.
Судалгааны зорилго
Жилийн туршид прамипексол эмчилгээ ПӨ-ий эрт болон хожуу үед өвчтөний хөдөлгөөний өөрчлөлт, амьдралын чанарт хэрхэн нөлөөлөхийг харьцуулан судлах.
Хэлцэмж
Жилийн туршид прамипексол эмчи лгээний тогтвортой үр дүн дангаар болон леводопын бэлдмэлтэй хавсарсан байдлаар нийт өвчтөний 53,5%, эрт үеийн 75%-д хожуу шатны 35,1%-д ажиглагдав. Бусад судлаачдын нэгэн адил эмчилгээний эхний үр дүн 3 дах долоо хоногоос 1.5 мг/хон ууж байх үеэс илэрсэн ба цаашид эхний 6 сарын туршид аажмаар нэмэгдэх хандлагатай байв. 6 сарын эмчилгээний дараа ПӨ-ий эрт үед UPDRS II хэсгийн үнэлгээ 40,9%-иар, UPDRS III хэсгийн үнэлгээ 34.1% иар буурсан нь өмнө хийгдсэн судалгааны дүнтэй ойролцоо байв [9, 11]. Харин өвчний хожуу үед прамипексолын үр дүн харилцан 17,8 ба 19,3% байгаа нь W.J Weiner (2001) нар болон зарим судалгаатай [13, 14, 17, 19] ойролцоо боловч бусад судлаачдын [15,16,18] тогтоосноос доогуур байв. Ийнхүү зөрөөтэй байгаа нь судалгаанд хамрагдсан өвчтөний онцлог, судалгааны үргэлжлэх хугацаа, бусад эмийг хавсарч хэрэглэсэн эсэхтэй холбоотой байх талтай. Прамипексолын эмчилгээний дундаж тун эрт үед 3,2 мг/хон, хожуу үед 2,4 мг/хон байв. Прамипексолыг леводопын бүлгийн эмтэй хавсарч хэрэглэснээр леводопын тунг дунджаар 11.1%-иар бууруулсан хэмжээ судлаачдынхаас 13,16,17 бага байгаа юм. Энэ нь хожуу шатны өвчтөнд хөдөлгөөний байдал дордохоос сэргийлж дофаминэрг эмчилгээний үед илрэх эмгэг хөдөлгөөнийг багасгах зорилгоор прамипексолын тунг давхар бууруулсантай холбоотой. Прамипексол ПӨ-ий эерэг шинж болох тайван байдлын салганал, булчингийн тонус ихсэх шинжид илүү нөлөөлж, харин негатив шинж болох хөдөлгөөн хомсдлын илрэлд бага зэрэг нөлөөлсөн нь өмнөх судлаачдынхтай дүйцэж байна [19, 28-30]. Магадгүй прамипексол эмчилгээний явцад зөвхөн стриатумд төдийгүй салганалын эмгэг жамд чухал үүрэг бүхий таламусын доорхи бөөм, цайвар бөмбөлгийн дотор сегмент, хар бодисын торлог хэсэгт дофамины дутагдал нөхөгдсөнтэй холбоотой байжболох юм.31,32 Өвчний эрт үед хожуу үетэй харьцуулахад прамипексол хөдөлгөөн хомсдол, булчингийн тонус ихсэх шинжид илүү нөлөөлж, харин тайван байдлын салганал өвчний үе шатаас үл хамааран илт багассан нь ажиглагдлаа. Энэ нь нэг талаас өвчин даамжрах тусам стриатумын дофамины дутагдлаасхөдөлгөөнхомсдох шинжилүүхамаардаг, 31, 32 нөгөө талаас өвчний эрт үед стриатумын рецепторын тоо нэмэгдэн, харин хожуу үед буурдагтай холбоотой байж болох юм [22-25]. Бусад дофаминыг дэмжигч бодисын адил прамипексол биеийн байрлал тэнцвэрийн өөрчлөлтөнд бага зэрэг нөлөөлөв. ПӨ-ий хожуу үед прамипексол эмчилгээний бас нэг давуу тал нь сэрүүн байх үеийн леводопын үйлчлэх нийт хугацаа дунджаар 2 цагаар уртсан, "off" үеийн дистони 40%-иар буурснаар ажиглагдлаа. ПӨ-ий хожуу үед хөдөлгөөний хувирал, дискинезитэй өвчтөнд эмийн үйлчлэххугацаауртсахньпрамипексолынхагасзадралын үе леводопоос удаан (8-12цаг) байдагтай холбоотой [26] Харин "on-off" болон "хөших" үзэгдэлд прамипексолын үзүүлэх нөлөө харьцангуй бага байгаа нь үүсэх өөр эмгэг жамын механизмаар тайлбарлаж болох юм [27]. Дунд зэргийн сэтгэл унал бүхий өвчтөнд прамипексол нь флуоксетинтэй зүйрлэхүйц сэтгэл уналын эсрэг үйлдэлтэй болохыг бичсэн байдаг. 33,34 Өмнөх судлаачдын нэгэн15,19,35 адил бидний судалгаагаар прамипексол сэтгэл уналын эсрэг үйлдэлтэй төдийгүй энэ нь өвчний эрт үед илүү болох нь ажиглагдав. Прамипексолын фармокологийн энэхүү үйлдлийг бүрэн тайлбарлаагүй боловч дофамины D2 рецепторыг идэвхжүүлсэнээр ПӨ-ий хөдөлгөөний шинжид эерэгээр нөлөөлж, харин сэтгэл санаанд эерэгээр нөлөөлөх нь дофамины D3 рецепторыг идэвхжүүлсэнтэй холбоотой байж болох юм [36-38]. Жилийн туршид ерөнхийдөө прамипексол эмчилгээнд өвчтөний дийлэнх сайн дасан зохицов. Прамипексол эмчилгээний үндсэн гаж нөлөө болох нойрны хямрал, нойр хүрэх, эмгэг хөдөлгөөн, хий үзэгдэл, шилбээр хавагнах, дотор муухайрах, ортостатик гипотензи, өвдөх, зүрх судасны тогтолцооны хямралын эзлэх жин өмнө хийгдсэн эрт үеийн болон хожуу үеийн судалгааны дүнтэй ойролцоо байв. Бидний судалгаагаар өвчтөний 1/3-д биеийн жин нэмэгдэх шинж ажиглагдсан бөгөөд энэ талаар өмнө нь ганц нэг судлаачид дурджээ [41, 42]. Биеийн жин өөрчлөгдөөгүй өвчтөнтэй харьцуулахад эдгээр өвчтөнд эмчилгээний өмнө Бекийн шалгуураар сэтгэл уналын илрэл илүү байсан нь прамипексолын сэтгэл уналын эсрэг үйлдэлтэй холбоотой байж болох юм. Прамипексол эмчилгээний явцад бусад судлаачдын [43-45] анхаарал татаж буй өдрийн цагаар гэнэт нойрмоглон, унтах шинж бидний судалгаанд ажиглагдаагүй боловч түүний хөнгөн илрэл болох нойр хүрэх байдал цөөнгүй өвчтөнд бүртгэгдэв. Бусад ДРД эмийн адил хожуу үед эмгэг хөдөлгөөний зэрэгцээ, танин мэдэхүйн өөрчлөлт бүхий өвчтөнүүдэд харааны хий үзэгдэл тохиолдох хандлагатай байв [39, 40]. Дийлэнх гаж нөлөө нь прамипексол эмчилгээний эхний 6 сард (титрлэлтийн үе бүхий) тохиолдож, түр зуурын шинжтэй, эмчилгээг зогсоох шаардлагагүй байв. W.J.Weiner нарын [17] тэмдэглэснээр эмчилгээ үргэлжлэх тусам өвчтөн дасан зохицож шинээр тохиолдох гаж нөлөөний тоо цөөрч байв. Гаж нөлөөний улмаас эмийн тунг бууруулсан буюу эмчилгээг зогсоосон өвчтөний дийлэнх настай, хожуу шатны өвчтөн байв. Энэ нь настай хожуу шатны өвчтөнүүдэд бусад эрхтэн системийн дагалдах эмгэг [47] танин мэдэхүйн байдал, 48 фармакодинамикийн онцлогийг49 харгалзан ДРД эмийг болгоомжтой хэрэглэхийг зөвлөсөн бусад судлаачдын саналтай таарч байна [20, 46]. Ийнхүү бидний явуулсан 12 сарын судалгаагаар ПӨ ий эрт болон хожуу үед прамипексол эмчилгээ үр дүнтэйг давхар нотлоод зогсохгүй, түүний тогтвортой үр дүн харьцангуй залуу өвчтөн, өвчний эрт үед илүү болохыг харуулав.
Дүгнэлт:
1. Прамипексолыг жилийн турш ПӨ-тэй өвчтөнд дунджаар 2,71 мг тунгаар дангаар болон леводопын бүлгий эмтэй хавсран ууж хэрэглэхэд хөдөлгөөний өөрчлөлтүүд засарч сайжрах нь өвчний үе шатаас хамааран хожуу үед 19,3%, эрт үед 40,9% байна.
2. Эмчилгээний үр дүнгийн шалгуураар жилийн туршид эмчилгээний тогтвортой үр дүн нийт эмчлүүлэгчдийн 53,5%-д, өвчний үе шатаар эрт үеийн өвчтөний 75%-д, хожуу үе шатны 35,1% -д тус тус ажиглагдав.
3. Прамипексолын эмчилгээний тогтвортой үр дүн өвчтөний нас, өвчний үе шат, өвчилсөн хугацаа зэргээс хамааралтай байлаа.
4. Өвчний хожуу шатанд прамипексолыг леводопын бүлгийн эмтэй хавсарч хэрэглэснээр леводопын тунг дунджаар 11,1%-иар бууруулан, түүний үйлчлэх хугацааг 28% -иар уртасган, off үеийн дистонийн илрэлийг 40%-иар багасгав.
5. Прамипексол эмчилгээ өвчтөний айдас түгшүүр, уйтгарлах болон соматоформ шинжид эерэгээр нөлөөлсний үндсэн дээр Бекийн шалгуураар сэтгэл уналын илрэл 18%-иар буурав.
6. Прамипексолыг ПӨ-ий эрт болон хожуу шатанд хэрэглэх нь өвчтөний хөдөлгөөний өөрчлөлт, сэтгэл санааны болон танин мэдэхүйн хямралд нөлөөлснөөр өвчтөний амьдралын чанарыг сайжруулах чухал ач холбогдолтой байна.
7. Өвчтөний 17.4%-д эмийн гаж нөлөөний улмаас /хий үзэгдэл, ортостатик гипотензи, хаван/ эмчилгээг зогсоосон бөгөөд эдгээрийн дийлэнх настай, хожуу шатны, танин мэдэхүйн өөрчлөлт бүхий өвчтөнүүд байв.
2. Смоленцева И.Г., Влияние агонистов дофаминовых рецепторов на двигательные и нейропсихологические нарушений при болезни Паркинсона. Дисс.канд.мед. наук. –М., 2000, 165с
3. Goetz CG, Diederich NJ. Dopaminergic agonists for the treatment of Parkinson’s disease. Neurol Clin 1992;10:527-40.
4. Mierau J, Schneider FJ, Ensinger HA, Chio CL, Lajiness ME, Huff RM. Pramipexole binding and activation of cloned and expressed dopamine D2, D3 and D4 receptors. Eur J Pharmacol 1995;290: 29-36.
5. Piercey MF, Hoffman WE, Smith MW, Hyslop DK. Inhibition of dopamine neuron firing by pramipexole, a dopamine D3 receptor preferring agonist: comparison to other dopamine receptor agonists. Eur J Pharmacol 1996;312(1):35-44.
6. Jenner P. The rationale for the use of dopamine agonists in Parkinson’s disease. Neurology 1995;45(Suppl 3): S6-S12
7. Hobson DE, Pourcher E, Martin WRW. Ropinirole and pramipexole, the new agonists. Can J Neurol Sci 1999;26(Suppl. 2):S27-S33.
8. Hubble JP, Koller WC, Cutler NR, et al. Pramipexole in patients with early Parkinson’s disease. Clin Neuropharmacol 1995;18: 338-347.
9. Parkinson Study Group. Safety and efficacy of pramipexole in early Parkinson disease. A randomized dose-ranging study. JAMA 1997;278:125-130.
10. Shannon KM, Bennett JP, Friedman JH, et al. Efficacy of pramipexole, a novel dopamine agonist, as monotherapy in mild to moderate Parkinson’s disease. Neurology 1997;49:724 -728.
11. Parkinson Study Group. Pramipexole vs. levodopa as initial treatment for Parkinson disease. JAMA 2000;284:1931–1938.
12. Molho ES, Factor SA, Weiner WJ, et al. The use of pramipexole, a novel dopamine (DA) agonist, in advanced Parkinson’s disease. J Neural Transm Suppl 1995;45:225–230.
13. Lieberman A, Ranhosky A, Korts D. Clinical evaluation of pramipexole in advanced Parkinson’s disease: results of a doubleblind, placebo-controlled, parallel-group study. Neurology 1997; 49:162–168.
14. Guttman M. Double-blind comparison of pramipexole and bromocriptine treatment with placebo in advanced Parkinson’s disease. International Pramipexole-Bromocriptine Study Group. Neurology 1997;49:1060 –1065.
15. Wermuth L. A double-blind, placebo-controlled, randomized, multi-center study of pramipexole in advanced Parkinson’s disease. Eur J Neurol 1998;5:235–242.
16. Pinter MM, Pogarell O, Oertel WH. Efficacy, safety, and tolerance of the non-ergoline dopamine agonist pramipexole in the treatment of advanced Parkinson’s disease: a double blind, placebo controlled, randomised, multicentre study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999;66:436–441.
17. Weiner WJ, Factor SA, Jankovic J, et al. The long-term safety and efficacy of pramipexole in advanced Parkinson’s disease. Parkinsonism and Related Disorders 2001;7:115-120
18. Mizuno Y, Yanagisawa N, Kuno S, et al. Randomized, double-blind study of pramipexole with placebo and bromocriptine in advanced Parkinson’s disease. Mov Disord 2003;18:1149–1156.
19. Mo”ller JC, Oertel WH, Ko”ster J, Pezzoli G, Provinciali L. Long-Term Efficacy and Safety of Pramipexole in Advanced Parkinson’s Disease: Results From a European Multicenter Trial. Mov Disord 2005 ;20:602-610.
20. Lisa M. S, Alireza M, Alejandro R, Weiner WJ. The Use of Dopamine Agonists in Very Elderly Patients with Parkinson’s Disease. Mov Disord 2000; 15:664–668
21. Rinne UK, Rime JO, Rinne JK, Laakso K, Laihinen A, Lonnberg .P. Brain receptor changes in Parkinson’s disease in relation to the disease process and treatment. J Neural Transm 1983;Suppl 18:279-286.
22. Guttman M, Seeman P. l-dopa reverses the elevated density of D2 dopamine receptors in Parkinson’s disease striatum. Journal of Neural Transmission 1985;64:93-103.
23. Antonin A, Schwarz J, Oertel WH, Pogarell 0, Leedndes KL.Long-term changes of striatal dopamine D2 receptors in patients with Parkinson’s disease: a study with positron emission tomographyand [“C] raclopride. Mov Disord 1997;12:33-38.
24. Strange PG. Dopamine Receptors in the Basal Ganglia: Relevance to Parkinson’s Disease. Mov Disorders 1993, 8:263-270
25. Ryoo HL, Pierrotti D, Joyce JN. Dopamine D3 receptor is decreased and D2 receptor is elevated in the striatum of Parkinson’s disease. Movement Disorders 1998;13:788-97.
26. Chase TN. The significance of continuous dopaminergic stimulation in the treatment of Parkinson’s disease. Drugs 1998;55(suppl 1):1–9.
27. Nutt JG. On-off phenomen: relation levodopa pharmacokinetics an pharmacodynamics. Ann Neurol 1987;22:535-540
28. Ku”nig G, Pogarell O, MoЁller JC, et al. Pramipexole, a nonergot dopamine agonist, is effective against rest tremor in intermediate to advanced Parkinson’s disease. Clin Neuropharmacol 1999;22:301–305.
29. Pogarell O, Gasser T, van Hilten JJ, et al. Pramipexole in patients with Parkinson’s disease and marked drug resistant tremor: a randomised, double blind, placebo controlled multicentre study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002;72:713–720.
30. Navan P, Findley LJ, Jeffs JA, et al. Double-blind, single-dose, cross-over study of the effects of pramipexole, pergolide, and placebo on rest tremor and UPDRS part III in Parkinson’s disease. Mov Disord 2003;18:176 –180.
31. WichmannT, Delong MR. Physiology of the basal ganglia and pathophysiology of movement disorders of basal ganglia origin/ In: R.L Watts, W.C Koller (Eds). Movement disorders. NY: Mc Graw – Hill, 2004.-P.101-113
32. Vingerhoets FJ, Schulzer M, Calne DB, Snow BJ. Which clinical sign of Parkinson’s disease best reflects the nigrostriatal lesion? Ann Neurol 1997; 41: 48-64.381
33. Szegedi A, Hillert A, Wetzel H, et al. Pramipexole, a dopamine agonist in major depression: antidepressant effects and tolerability in an open label study with multiple doses. Clinical Neuropharmacology 1997;20: S36-45.
34. Corrigan MH, Denahan AQ, Wright CE, et al. Comparison of pramipexole, fluoxetine, and placebo in patients with major depression. Depress Anxiety 2000;11:58–65.
35. Rektorova I, Rektor I, Bares M, et al. Pramipexole and pergolide in the treatment of depression in Parkinson’s disease: a national multicentre prospective randomized study. Eur J Neurol 2003;10: 399–406.
36. Cummings JL. D3 receptor agonists: Combined action neurological and neuropsychiatric agents. Journal of the Neurological Sciences 1999;163:2-3.
37. Maj J, Rogoz Z, Margaz W, Kata M, Dziedzicka-Wasylewska M. The effect of repeated treatment with pramipexole on the central dopamine D3 system. J neural Transm 2000; 107:1369-1379
38. Guttman M, Jaskolka M. The use of pramipexole in Parkinson’s disease: are its actions D3 mediated?. Parkinsonism and Related Disorders 2001;7: 231-234
39. Saint-Cyr JA, Taylor AE, Lang AE. Neuropsychological and psychiatric side effects in the treatment of Parkinson’s disease. Neurology 1993; 43(suppl 6):S47– S52.
40. Goetz CG, Vogel C, Tanner CM, et al. Early dopaminergic drug induced hallucinations in parkinsonian patients. Neurology 1998; 51:811–814
41. Jacques C, Davies R, Friedman JH. Untitled letter to the editor. J Neurosci Nurs 1998; 30:42
42. Melissa J. N, Waters C, Compulsive eating and weight gain related to dopamine agonist use. Mov Disord. 2005; Early View: In online.
43. Frucht S, Rogers JD, Greene PE, et al. Falling asleep at the wheel: motor vehicle mishaps in persons taking pramipexole and ropinirole. Neurology 1999;52:1908 –1910.
44. Hobson DE, Lang AE, Martin WR, et al. Excessive daytime sleepiness and sudden-onset sleep in Parkinson disease: a survey by the Canadian Movement Disorders Group. JAMA 2002;287:455–463.
45. Hauser R A, Lisa G, Anderson W D, Zesiewicz T A. Pramipexole-Induced Somnolence and Episodes of Daytime Sleep. Mov Disord 2000; 15: 658-663
46. Montastruc JL, Rascol O, Senard JM. Treatment of Parkinson’s disease Should Begin With a Dopamine Agonist. Mov Disord 1999; 14: 725-730
47. Contin M, Riva R, Martinelli P, Albani F, Baruzzi A. Effect of age on the pharmacokinetics of oral levodopa in patients with Parkinson’s disease. Eur J Clin Pharmacol 1991;41:463-466.
48. Hietanen M, Teravainen H. The effect of age disease onset on neuropsychological performance in Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1991;54:780-782.
49. Pederzoli M, Girotti F, Scigliano G, et al. L-Dopa long-term treatment in Parkinson’s disease: age-related side effects. Neurology 1983;33:1518-1522.
