Ц.Оюунсүрэн

ШУА-ийн Биологийн хүрээлэнгийн Молекул Биологийн Лаборатори

HBV infection causes serious health problems world­wide and a major factor for chronic hepatitis, cirrhosis and HCC development.

Globally, HBV has substantial genetic heterogene­ity. Genetic analyses of HBV has allowed at present to classify it into eight distinct genotypes (A-H) that have different geographical distributions, and associated with different risks for liver diseases.

In Mongolia HBV is one of widespread viruses among the population. To determine the current genotypic vari­ation of HBV among the Mongolian population, more than 2 thousand isolates were genotyped by several re­searchers using different methods including the virus ge­nomic DNA or its parts. Genotype D was found in 93%-97% of HBV isolates. Genotype A or F in Mongolia were found by B.Tsatsralt-Od et al. {2005], and M.Takahashi et al.[2004]. D.Davaalkham et al. [2007] has reported 5.3% genotype A among 57 mongolian children infe­vted with HBV.

At present, genotype D can be distinguished into four subgenotypes, D1-D4. In Mongolia, subgenotypes D1 and D3 were found, with predominance of subgenotype D1 in 78.6% among the studied population.

Coinfections with different genotypes of HBV is rela­tively frequent and about 10% was confirmed to be in­tertypic recombinant. In Mongolia A/D or C/D isolates were found in children and adults, respectively. Recom­bination between genotypes, or within genotypes gener­ates novel variants of the virus that contribute to make HBV more divergent worldwide.

Apart from recombination, mutations and mutant se­lection are observed within all genotypes of HBV. Dif­ferent mutant variants may emerge under the pressure of neutralizing antibody response, leading to vaccine resis­tance and resistance to immunotherapy.

HBV S gene mutant variants which lead to serious di­agnostic and preventive problems in some populations, were detected in about 30% of mongolian children, although it was showed that this mutation does not play a significant role in vaccination failure in the country. The mutation in regulatory region of HBV genome such as the basal core promoter (BCP) or core region which related to a lower expression of HBsAg, directly affects the clinical outcome of liver diseases.

In order to study the association of HBV mutation with HCC development, BCP and core mutations were analyzed. The results showed a higher prevalence of ei­ther, or both of C1752/V1753 mutations in liver cancer (HCC) group (52.2%) to chronic hepatitis (CH) (20%), suggesting the association of these mutants with progres­sive liver diseases in patients with HBV genotype D in Mongolia.. The higher frequency of A1896, the precore stop codon mutation as well as T1764/G1766, BCP mu­tation in HBeAg negative patients comparing to HBeAg positives were identified. Although T1762/A1764 dou­ble mutation was rarely found (15%), the mutation fre­quencies were similar in CH and HCC groups. Despite low incidence of T1762/A1764 mutation in genotype D, this mutation was found in 75% of HCC patients with high viral load ( >5 log copies/ml). Regarding to T1764/G1766 double mutation, an appreciable increase in prevalence of this mutation from inactive carriers (4.2%) to HCC patients (34%) were observed.

In conclusion, HBV spread among the mongolian population has less heterogeneity comparing to other populations. The point mutations in core and BCP re­gions may play a role in HBV related HCC develop­ment and thus, could serve as a molecular marker in predicting the clinical outcomes of patients with chronic hepatitis B infected with genotype D in Mongolia.

Хепатитийн В вирүс(HBV)-т халдвар нь дэлхий дахины эрүүл мэндийн тулгамдсан асуудлын нэг бөгөөд элэгний архаг үрэвсэл, хатуурал, элэгний өмөн үүсч, хөгжихөд хүргэдэг голлох хүчин зүйлийн нэг юм.

HBV-ийг одоогоор уг вирүсийг 8 (А-Н) генотип буюу удамшлын хэвшинж болгон ангилж байна. HBV-ийн удамшлын хэвшинжүүд нь Дэлхийн газарзүйн бүсүүдэд харилцан адилгүй тархсаны зэрэгцээ тэдгээрийн элэгний эмгэг үүсгэх эрсдэл нь ч өөр өөр гэж үздэг.

HBV нь Монголын хүн амын дунд өргөн тархсан вирүсийн нэг юм. Монголд илрүүлсэн HBV-ийн нийт 2 мянга гаруй дээжид геномынх нь болон, зарим генийнх нүклеотидын дараалал тогтоох судалгааг олон арга ашиглан хийж, үр дүнг нь нийтлүүлжээ. Эдгээр судалгаануудын дүнд манай хүн амын дунд HBV-ийн D генотип зонхилон (93%-97%) тархсныг нь тогтоосон байна. Мөн Б.Цацралт-Од нар [2005] HBV-ийн А генотип монголчуудад тохиолдож байгааг тодорхойлсон бол, Азид ховор тохиолддог F генотипийг М.Такахаши нар [2004] илрүүлжээ. Д.Даваалхам нар [2007] HBV халдвар авсан 57 хүүхдийн 5.3%-д А генотип илрүүлсэн байна.

Эдүгээ HBV-ийн D генотипийг дотор нь D1-D4 гэсэн 4 субгенотип буюу дэд хэвшинж болгон ангилж байгаа. Монголын хүн амын дунд HBV-ийн D1 ба D3 субгенотип зонихлон тохиолдож буйн дотор D3 дэд хэвшинжийн тархалт 78.6% байна.

Мөн уг вирүсийн хэд хэдэн генотипийн давхар халдвар авах явдал элбэг тохиолдох ба тэдгээрийн 10% орчимд рекомбинант омог олддог. Манай хүүхдүүдийн дунд HBV A/C рекомбинант генотип, насанд хүрэгсэдийн дунд C/D рекомбинант генотип омгуудыг илрүүлжээ. Генотип хооронд болон субгенотипүүдийн хооронд явагдах рекомбинаци нь вирүсийн генетикийн шинэ хувилбарыг бий болгож , Дэлхий дахинд тархсан HBV-ийн генетик олонлогийг улам баяжуулж байдаг.

Генетикийн хувьд тогтвортой вирүсийн популяци үүсч буй болоход рекомбинацийн үзэгдлээс гадна HBV-ийн бүх генотипүүдэд тохиолдох мутаци ба мутантын шалгарал чухал байр эзэлнэ. Вакцин болон эмчилгээ, эмийн бодисуудын үйлчлэл, дархлалын урвал зэргээс “дайжих” замаар төрөл бүрийн мутантууд үүсдэг. Зарим орны хүн амын дунд HBV-ийн гадаргуугийн (S) уургийн генийн мутаци оношлогоо, эмчилгээнг хүндрүүлдэг тухай бичигдсэн байдаг. Харин манай хүүхдүүдийн 30%-д S генийн мутаци илэрсэн ч энэ нь дархлаажуулалтын үр дүнд онцын нөлөөгүй байна. Харин HBV-ийн зохицуулагч хэсгийн, тухайлбал, цөмийн суурь промотер (BCP: basal core promo­tor) ба цөмийн уураг хариуцсан генийн мутаци нь HBeAg уургийн нийлэгжлийг багасгах, саатуулахаас гадна элэгний өвчний явцад ихээхэн нөлөөтэй байдаг байна.

НBV-ийн мутацийн элэгний анхдагч өмөн (ЭАӨ) үүсэхэд хэрхэн нөлөөтэйг тогтоохын тулд BCP ба цөм генийн мутацийн судалгаа хийсэн. Судалгааны дүнд геномын А1752С/Т1753V гэсэн нуклеотидын дан болон давхар мутаци нь элэгний архаг үрэвсэл (ЭАҮ) оноштой өвчтөний 20.0%-д тодорхойлогдсон бол ЭАӨ бүхий бүлгийн 52.2%-д илэрсэн. HBeAg эерэг дээжтэй харьцуулахад сөрөг дээжинд A1896 болон T1764/G1766 мутацийн тохиолдол их байв. Харин A1762T/G1764A-ийн мутацийн давтамж ЭАҮ ба ЭАӨ бүлэгт ижил бага (15%) байсан хэдий ч вирүс, ДНХ –ийн агууламж ихтэй (>5 log copies/ml) ЭАӨ оноштой өвчтөний 75.0%-д уг мутаци тодорхойлогдсон. Дээрх мутаци HBV тээгчдийн 4.2%-д, харин ЭАӨ бүлгийн 34% илэрсэн нь A1762T/G1764A болон А1752С/Т1753V мутаци элэгний өвчин даамжирахад нөлөөтэй байж болзошгүйг харууллаа.

Дээрхи судалгаануудаас үзэхэд Монголын хүн амын дотор HBV–ийн удамшлын нэг хэвшинж (D) голлон тархсан байна. BCP ба цөмийн гений мутаци нь HBV хамааралт ЭАӨ үүсэхэд нөлөөтэй байж болзошгүй бөгөөд эдгээр мутацийг HBV-ийн D генотипийн халдвар авагсадын эмгэг архагших болон өвчин даамжрах явцыг таамаглах молекул маркер болгон ашиглах боломжтой гэж үзнэ.