1Эмгэг Судлалын Үндэсний Төв, 2Хавдар Судлалын Үндэсний Төв, 3Анагаах Ухааны Хүрээлэн
Өгүүллийн PDF-ийг татах
Although stomach cancer immunohistochemistry is similar tothe immunohistochemistry of other organ, it has great impact on diagnosis and treatment, such as its ability to reveal whether the cancer is primary or metastatic and which treatment model would be more effective in individual case.
Lately, CK7, CK20 and CDX-2 immunohistochemical markers are commonly used in stomach cancers.
Stomach cancer prognosis is different in each patient, depending on several factors, patients’ health status, cancer cell differentiation, and cancer cell growth. To evaluate these factors,immunohistochemic al analysis is more effective and for this purpose they use Ki-67, CD 34, BCL-2, p53, Cyclin D1, andHer- 2 markers.The evaluation of HER-2 expression should be carefully carried out, as following:
- HER-2 expression should be evaluated on minimum 5 positive stained cells. The evaluation criteria aremicroscopic magnification and cytoplasmic membrane-stained pattern.
- Other than the membrane-stained pattern must be excluded. HER2 gene evaluation (FISH) can confirm the HER2 IHCexpression.
- Usage of FDA approved antibody (4B5) has the advantageof increased sensitivity.
- The algorithm for the evaluation of HER-2 expression used for breast cancer has 50% possibility of false negativity if it is used for stomach cancer. Therefore, it is needed to beevaluated with another specific algorithm. Because HER-2 2+ and 3+ cases can improve outcome with usingTrastizumab treatment.
Key words: Immunohistochemical analysis, Stomach cancer, K7, CK20, Bcl 2, HER2, CDX-2, p53, Cyclin D1.
Pp.73-80, References 52
Fig. 1 Stepwise approach to IHC scoring in gastric cancer: tissue and quality issues (mod. acc. to [31])
Дархан гистохимийн нь орчин үед аливаа өвчин эмгэгийг ялган оношлож, эмчилгээний зөв тактик боловсруулахад зайлшгүй ашиглах чухал шинжилгээний нэг болоод байна. Учир нь эдийн шинжилгээний тавиур шилэн дээр бэхжсэн эдийн гадаргуу дээр илрэх даавар рецепторууд, ферментүүд иммуноглобулинуудыгамьдэдэсдэ эрхаржбайгаашигажиглахболомжэмгэг судлаач эмчид олгодог. Анх 1975 онд G.Kohler, C.Milstein нар дархлаажуулсан амьтнаас дэлүүний эсийг миеломийн эстэй нийлүүлэн эрлийзжүүлэн моноклональ эсрэг биеийг гаргаж авснаар дархан гистохимийн үндсийг тавьсан байна.1984 онд эдгээр бүтээл нь нобелийн шагнал хүртсэн байна.
Дархан гистохимийн шинжилгээний аргаар хавдрын эдийн гарвалыг тодорхойлох, ялган оношлох, ердийн үед тодорхойлогдоогүй эд доторхи үсэрхийллийг оношлох, үсэрхийллийн анхдагч голомтыг илрүүлэх, хавдрын дааврын идэвхжил, хавдрын биологийн шинж чанрыг үнэлэн өсөлтийн идэвхжлийг тодорхойлж, тавиланг тогтоож байна [49, 50, 51].
Иммуногистохимийн үр дүнгийн үнэлгээ
1985онд Mc. Carthy болох бусад Histo Score(H. S) ийм аргыг анх хэрэглэж байсан. Анх эстроген ба прогестрон рецепторын ялгаралтын үр дүнг тооцоход хэрэглэгдэж байжээ. Үүнд: Будалтын гүнээс шалтгаалан 4 зэрэгт хувааж үздэг. Будалтын гүнийг 0 тэг гэвэл будалт өгөөгүй.
1 нэг гэвэл маш бага будагдсан.
2 хоёр дунд зэрэг будагдсан
3 гурав хүчтэй будагдсан
4 дөрөв хэт хүчтэй будагдсан
Зарим судлаачид 3 баллын системийг хэрэглэдэг.
Энэ нь жишээ нь: 20% нь будагдаагүй эсүүд , 10% бага будагдсан, 30% дунд зэрэг будагдсан, 40% хэт будагдсан гэж үзвэл, энэ нь эсийн будагдалтын гүнд үржүүлснээр HistologyScore-ийг олж болно.
Томьёо: 20*0+10*1+30*2+40*3=190
Судлаачид ихэвчлэн чанарын үнэлгээ өгдөг бөгөөд тэр нь сөрөг (-) бага зэрэг эерэг (+), дунд зэрэг эерэг (++), хүчтэйэерэг (+++) гэж тооцно [25,26] .
Ходоодны хорт хавдрын иммуногистохимийн оношилгоо нь бусад эрхтэн тогтолцооны иммуногистохимийн аргуудтай адил боловч, ходоодны хорт хавдрын оношилгоонд чухал ая холбогдолтой ходоодны анхдагч хавдар мөн эсэх, эсвэл өөр эрхтэн тогтолцооноос үсэрхийлсэн эсэх, онош тодорсон тохиодолд эмчилгээний хувьд ямар эмчилгээ илүү үр дүнтэй зэрэг өөрчлөлтүүд зэрэгт хариу өгдгөөрөө ач холбогдол бүхий шинжилгээний арга юм [1-5].
Сүүлийн үед ходоодны анхдагч хорт хавдарыг илрүүлэхэд илүүтэй их хэрэглэж байгаа СК 7, СК 20, CDX-2 иммуногистохимийн маркерууд ордог байна[13-18].
СК7 завсрын филаментын уураг, молекул жин нь 54 кДа, бүх төрлийн булчирхайлаг эсүүдээс ялгарна, гол төлөв эсийн сийвэнгийн будагдалт өгнө, хэвийн болон хавдрын булчирхайлаг эсийг болон цоргоны эсийн будагдалт өгнө. Зарим ховор тохиодолд судасны дотровч эсүүдийн будагдалт өгнө. СК 7 нь элэгний эс, бөөрний сувганцрын эсүүд, арьс, хэл, улаан хоолой, умайн хүзүүний олон давхрага хучуур эсүүдэд огт илэрдэггүй байна [6-12].
СК 20 – кератин 1-р төрөлд багтана, гол төлөв ходоодны ба нарийн гэдэс, арьсны Меркелийн эсээс ялгарна. Молекул жин нь 46 кДа. СК 20 нарийн гэдэсний бие гүйцсэн эс, хундаган эсүүдэд байдаг үндсэн уураг юм. Зөвхөн ходоод ба нарийн гэдэсний салстын эсүүдээс ялгардаг. Мөн СК 20 нь бүдүүн гэдэсний, ходоодны, нойр булчирхайн, цөсний замын, өндгөвчний булчирхайлаг хорт хавдруудад эерэг илрэх ба шилжүүр хучуур эдийн гаралтай давсагны хавдар, Меркель эсийн хавдруудад эерэг байна. Харин хавтгай хучуур эдийн хавдар, хөхний, уушигны, умайн салстын булчирхайлаг хавдар, уушигны жижиг эст хавдар зэрэгт СК 20 илэрдэггүй [27-30].
CDX2 - рекомбинант уураг, нарийн гэдэсний өвөрмөц транскрипцийн хүчин зүйл, ген CDX2 энэ уураг нь гол төлөв нарийн гэдэсний хөгжлийн эрт үед илрэх ба нарийн гэдэсний салстын ялгарал, үржлийн үйл явцыг хянадаг, 13g 12- 13 дээр байрладаг уураг юм. Нарийн гэдэсний салстын бие гүйцсэн эсүүдийн ялгаран хөгжлийг дэмждэг. CDX2 уураг бүдүүн гэдэсний анхдагч мөн үсэрхийлсэн хавдрын үед, ходоодны салстын гэдэсжих хувирал, гэдэсний хэлбэрийн ходоодны хавдрын үед илрэнэ. Уг уураг зөвхөн бортгон эсүүд болон бүдүүн гэдэсний булчирхайлаг хавдрын үед эерэг байх ба түүний тусламжтайгаар бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын үсэрхийллийг танихад онцгой ач холбогдолтой. CDX2 уургийг хавдрыг дарангуйлагч уураг гэж үздэг. Мөн уг уураг нь ходоодны хорт хавдрын үед гэдэсжих үйл явцтай нягт холбоотой гэж үзэж байна. CDX2 –ын ялгарал нь ходоодны хорт хавдрын үед өвчний явц болон тавилантай шууд хамааралтай гэж тодорхойлсон байна [31-35].
Ходоодны хорт хавдрын үед өвчний тавилан хувь хүний биеийн байдал, эсийн ургалт, хавдрын эсийн ялгарал, шинж чанар зэрэг олон хүчин зүйлүүдээс хамаарч хүн болгонд адил төстэй байдаггүй. Эдгээр хүчин зүйлүүдийг тодруулахад иммуногистохимийн шинжилгээний арга илүү ач холбогдолтойба дээрх үзүүлэлтүүдийг тогтооход дараах маркеруудыг тодорхойлдог. Үүнд: Ki 67, CD 34, BCL-2, p53, Cyclin D1, Her-2 [19-25].
- Ki 67 – бөөмийн уураг, 2 төрлийн изоформтой 345 ба 395 Кда, эс хуваагдлын бүх үе шатандилрэх ба эсрэг бие нь зөвхөн бөөмийн хүрээнд илрэнэ. ДНХ репараци дахь үед илрэхгүй байж болно. Ki 67 –ын илрэл нь ходоодны хорт хавдрын үе шат, ялгарал зэрэгтэй эн тэнцүү бие даасан тавилан тодорхойлогч хүчин зүйл юм [36-41].
- BCL2 (124; BXCL-2-100) энэ апоптозыг дарангуйлагч уураг юм. Хромсомын t (14; 18) (q32; q21) транслокацад оролцдог генийн тусламжтайгаар ялгарна. Энэ нь гол төлөв фолликулт лимфомын үед илэрнэ. Генийн транслокацийн үр дүнд BCL2 уургийн хэт ялгаралт болдог байна. Гэхдээ t(14; 18) генийн транслокаци нь BCL2 уургийн хэт ялгаралтын гол нөхцөл нь биш юм. Хэвийн үед BCL2 жижиг лимфоцит, Т эс, зарим нэг үржлийн төвд байна. Дэлүүний тархилаг давхарга сайн будагддаг, холтослог давхарга будагддаггүй. BCL2 уургийн эсрэгбие нь фолликулт лимфом, лимфобласт лимфом, том эст анапластик лимфом, Т, В эст лимфом, үст эст хэлбэрийн лейкозын үед эерэг байна. Парафин зүслэгт BCL2 уураг тэр болгон хадгалагддаггүй тул ИГХ-ийн урвал явуулахдаа дулааны дамжлагын өндөр хэмжээст рН буферт явуулах нь үр дүнтэй. Сийвэнгийн будагдалттай. Фолликулт лимфомыг үзэж байгаа тохиолдолд дотоод эерэг хяналт нь захын байрлалтай лимфоцит эс юм. Ходоодны хорт хавдрын үед гол төлөв тунгалгийн эсээс гаралтай хавдрын үед будагддаг [49-51].
- CD 34 - трансмембраны уураг, 116 Кда жинтэй, боловсроогүй цусны эс, хялгасан судасны дотровч эс, үр хөврөлийн фибробласт, ховор тохиодолд мэдрэлийн глии эсүүд будагддаг байна. Энэ эсрэг бие нь судасны үүсэлтийн эрт үед илрэх ба өвөрмөц цагаан эсийн ялгарлын үед болон цусны бүх эсүүдийн ялгарлын эрт үед тус тус илрэнэ. CD 34 архаг лимфоид лейкеми, лимфома, олон голомтот миелома үед сөрөг байна.CD34 (Q Bend 10; My 10) зөөлөн эдийн гаралтай хавдрын гистиогенетик судалгаанд ашигладаг. Будагдалт нь мембраны будагдалтаар илэрнэ. Дотоод эерэг хяналт судасны эндотели эс юм [50].
- Р 53 - хавдрын дарангуйлагч, транскриптор хүчин зүйл, 17 –р хромосом дээр байрлана, олонхи хавдрын үед ялангуяа хөхний хорт хавдар, уушигны хорт хавдар, бүдүүн гэдэсний хорт хавдар зэрэгт чөлөөт аллелийг алддаг. Р 53 хоёр янз байдаг бөгөөд нэг нь зэрлэг хэлбэр /wild type/, нөгөө нь мутант хэлбэр / mutant type/ [41, 42].
- Cyclin D–эсийн циклийг зохицуулагч уураг, кодлогдоогүй уургийн геномыг зохицуулна, кодлогдсон геномоос 2 төрлөөр ялгаатай байна.Cyclin D нь Dicerуургийг идэвхжүүлнэ, энэ уураг идэвхгүй микро-РНХ–ийн урьдал, өсгийт хэлбэрийг нэг утаслаг идэвхтэй хэлбэрт шилжүүлдэг. Тийм учраас олон хавдрын үед эдгээр микро –РНХ-ийн хэмжээ буурч тавилангийн хувьд муу нөлөөтэй байдаг нь олон судалгаагаар тогтоогдсон байна.Cyclin D1(SP4; DCS-6; 5 D4; HD64)Эсийн циклийн S фазын явалтыг хариуцдаг уураг юм. Cyclin D1 уургийн өөр нэг нэр нь PRAD1; BCL1 энэ нь 11-р хромсомд байрладаг. Хүний маш олон тооны хорт хавдрын үед илэрнэ. Cyclin D1 уургийн хэт их ялгаралт хавдрын эсийн бөөмд илрэх ба ихэвчлэн захын эсээс гаралтай лимфомын үед илэрдэг нь оношлогооны ач холбогдолтой. Эерэг ИГХ-ийн үр дүнг тооцохдоо зөвхөн бөөмийн гүн будалтыг тооцно. Харин сул будагдалтыг үст эсийн лейкоз плазмоцитомын үед өгнө. Cyclin D1- ийн илрүүлэлтийг эддэх зүслэгт сайжруулахын тулд илрүүлэлтийн систем нь сайн байх ёстой. Туулайны моноклонт эсрэгбиеийг хэрэглэсэн үед хамгийн сайн үр дүн гардаг. Бөөмийн ба сийвэнгийн будагдалтаар илэрнэ. Дотоод эерэг хяналт цусны судасны эндотелийн эсийн бөөмийн будагдалт [43-48].
- HER2 - боловсорсон уураг, 1233 хүчлээс тогтоно, молекул жин нь 137.9 КДа. Мөн өөртөө эсийн бус домен агуулна. Тэдгээр нь 7 хэсгээс N-гликозжих хэсэг, трансмембраны хэсэг, цитозолийн домен зэргээс бүрдэнэ. Энэ эсрэг бие хөхний хорт хавдарын 30%-д ялгарна, энэ уураг их хэмжээгээр ялгарах нь тухайн хорт хавдрын явц тавиланг муутайг тодорхойлно.HER2 гол төлөв өндгөвчний, ходоодны, умайн хорт хавдрын үед тодорхойлогдоно. Судлаачид сүүлийн үед HER2-ийн илрэлээс хамаарч цаашдын эмчилгээний тактикийг сонгоход ашигласан байна. HER2 иммуногистохимийн үр дүнг үнэлэх болон үнэлгээний дараа эмчилгээний ямар тактик хэрэглэх заавар болосруулсан схемыг доор зургаар үзүүлэв [1-10].
HER2 иммуногистохимийн үр дүнг үнэлэх аргачлал: Алгоритм 1 хэрэглэх зарчим
1. Хуурамч Эерэг будагдах магадлалтай тохиолдол
- Ходоодны салстын шархны суурин дээр үүссэн метаплазиа
- Шархны ирмэгийн урвалжит өөрчлөлтөд орсон хучуурын эс
- Бөөмийн будагдалтгүй, сийвэнгийн будагдалт
2. Хуурамч сөрөг будагдах магадлалтай тохиолдолбуюу үнэлгээнээс хасах тохиолдол
- Эдийн цуглуулга (tissue array) хэрэглэсэн тохиолдолд цөөн эсэд анализ хиигддэг
- Ганц нэг цагираг хэлбэрээр будагдсан хавдрын эсийг үнэлгээнээс хасах
3. Эерэг будагдалт-энд микроскопийн өсгөлт их чухал ач холбогдолтой. Хавдартай эдэд доод тал нь 5 эсэд зөвхөн мембраны будагдалт (шувууны тор хэлбэрийн зураглалтай –бүрэн будагдалт)-ыг эсвэл эс-эс хоорондын болон эс-базал мембраны заагт илэрсэн сигналыг тооцно.
Эерэг будагдалтын үнэлгээг 3+,2+,1+ гэж тэмдэглэнэ. Үүнд:
3+. -энгийн нүдээр сигнал харагдах.Бага өсгөлтөөр (X2,5/X5) мембраны будагдалт сигнал тодорхой Ажиглагдахуйц
2+. - 10Х өсгөлтөөр харах талбайн 10аас бага хувьд мембраны будагдалт тод ажиглагдахуйц
1+. - 40Х өсгөлтөөр бүдэг будагдсан сигнал харагдаж байвал
HER 2 илрэлийг үнэлэхдээ анхаарах үзүүлэлтүүд
- HER2 -ын илрэлийнүнэлгээг доод тал нь эерэг будагдсан 5 эс дээр хийнэ. Үнэлгээний гол шалгуур нь микроскопийн өсгөлт болон мембраны будагдалтын байдал болно.
- Мембраны бус будагдалтыг үнэлгээнээс хасна. HER2 гений олшролыг илрүүлэх(FISH) нь HER2 ийн илрэлийг давхар батлах ач холбогдолтой.
- FDA зөвшөөрөгдсөн эсрэг биеийг (4B5) оношлогоонд хэрэглэх нь мэдрэг чанарыг нэмэгдүүлэх ач холбогдолтой.
- Хөхний хавдрын үед хэрэглэгддэг HER2- ын илрэлийг үнэлэх алгоритмыг ходоодны хавдрын үнэлгээнд хэрэглэхэд хуурамч сөрөг байх магадлал 50% байна. Иймд зайлшгүй тусгай аргачлалаар үнэлэх шаардлагатай. HER2-ын илэрлийн үнэлгээгээр 2+,3+ гарсан тохиолдолд Trastizumab эмчилгээг хавсран хийснээр эмчилгээний үр дүнг нэмэгдүүлэх ач холбогдолтой [10-12].
2. Vincent-Salomon A, Pierga JY, Couturier J, d’Enghien CD, Nos C,Sigal-Zafrani B, Lae M, Frйneaux P, Diйras V, Thiйry JP, Sastre- Garau X (2007) HER2 status of bone marrow micrometastasis andtheir corresponding primary tumours in a pilot study of 27 cases: apossible tool for anti-HER2 therapy management? Br J Cancer96:654–659
3. Slamon DJ, Clark GM, Wong SG, Levin WJ, Ullrich A, McGuire WL (1987) Human breast cancer: correlation of relapse andsurvival with amplification of the HER-2/neuoncogene. Science235:177–182
4. Slamon DJ, Godolphin W, Jones LA, Holt JA, Wong SG, Keith DE, Levin WJ, Stuart SG, Udove J, Ullrich A et al (1989) Studiesof the HER-2/neu proto-oncogene in human breast and ovariancancer. Science 244:707–712
5. Ross JS, Fletcher JA (1998) The HER-2/ neu oncogene in breastcancer: prognostic factor, predictive factor, and target for therapy. Oncologist 3:237–252
6. Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, Fuchs H, Paton V,Bajamonde A, Fleming T, Eiermann W, Wolter J, Pegram M,Baselga J, Norton L (2001) Use of chemotherapy plus amonoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancerthat overexpresses HER2. N Engl J Med 344:783– 792
7. Marty M, Cognetti F, Maraninchi D, Snyder R, Mauriac L,Tubiana-Hulin M, Chan S, Grimes D, Antуn A, Lluch A,Kennedy J, O’Byrne K, Conte P, Green M, Ward C, Mayne K,Extra JM (2005) Randomized phase II trial of the efficacy and safety of trastuzumabcombined with docetaxel in patients withhuman epidermal growth factor receptor 2 positive metastaticbreast cancer administered as first-line treatment: The M77001study group. J ClinOncol 23:4265–4274
8. Romond EH, Perez EA, Bryant J, Suman VJ, Geyer CE Jr,Davidson NE, Tan-Chiu E, Martino S, Paik S, Kaufman PA,Swain SM, Pisansky TM, Fehrenbacher L, Kutteh LA, Vogel VG,Visscher DW, Yothers G, Jenkins RB, Brown AM, Dakhil SR,Mamounas EP, Lingle WL, Klein PM, Ingle JN, Wolmark N(2005) Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operableHER2-positive breast cancer. N Engl J Med 353:1673–1684
9. Smith I, Procter M, Gelber RD, Guillaume S, Feyereislova A,Dowsett M, Goldhirsch A, Untch M, Mariani G, Baselga J,Kaufmann M, Cameron D, Bell R, Bergh J, Coleman R, WardleyA, Harbeck N, Lopez RI, Mallmann P, Gelmon K, Wilcken N,Wist E, Sбnchez Rovira P, Piccart-Gebhart MJ; HERA study team (2007) 2-year follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapyin HER2-positive breast cancer: a randomised controlled trial.Lancet 369:29–36
10. Matsui Y, Inomata M, Tojigamori M, Sonoda K, Shiraishi N, Kitano S (2005) Suppression of tumor growth in human gastriccancer with HER2 overexpression by an anti-HER2 antibody in amurine model. Int J Oncol 27:681–685
11. Fujimoto-Ouchi K, Sekiguchi F, Yasuno H, Moriya Y, Mori K, Tanaka Y (2007) Antitumor activity of trastuzumab in combinationwith chemotherapy in human gastric cancer xenograftmodels. Cancer ChemotherPharmacol 59:795–805
12. Van Cutsem E, Kang Y, Chung H, Sawaki A, Lordick F, Hill J,Lehle M, Feyereislova A, Bang Y (2009) Efficacy results from theToGA trial: A phase III study of trastuzumab added to standardchemotherapy (CT) in first-line human epidermal growth factorreceptor 2 (HER2)- positive advanced gastric cancer (GC). J ClinOncol 27:18 s (suppl; abstr LBA4509)
13. Fan Lin, Jeffrey Prichard (2011)Handbook of Practical immunohistochemistry. P.409-423.
14. Park SY, Kim BH, Kim JH, Lee S, Kang GH. Panels of immunohistochemicalmarkers help determine primary sites of metastaticadenocarcinoma. Arch Pathol Lab Med. 2007;131(10):1561–7.
15. O’Connell FP, Wang HH, Odze RD. Utility of immunohistochemistryin distinguishing primary adenocarcinomas from metastaticbreast carcinomas in the gastrointestinal tract. Arch Pathol LabMed. 2005;129(3):338–47.
16. van Velthuysen ML, Taal BG, van der Hoeven JJ, PeterseJL.Expression of oestrogen receptor and loss of E-cadherin areDiagnostic for gastric metastasis of breast carcinoma.Histopathology. 2005;46(2):153–7.
17. Park DI, Yun JW, Park JH, et al. HER-2/neu amplification is anindependent prognostic factor in gastric cancer. Dig Dis Sci.2006;51(8):1371– 9.
18. Matsubara J, Yamada Y, Hirashima Y, et al. Impact of insulin-likegrowth factor type 1 receptor, epidermal growth factor receptor,and HER2 expressions on outcomes of patients with gastric cancer.Clin Cancer Res. 2008;14(10):3022–9.
19. Kim JH, Kim MA, Lee HS, Kim WH. Comparative analysis ofprotein expressions in primary and metastatic gastric carcinomas.Hum Pathol. 2009;40(3):314–22.
20. Chen L, Li X, Wang GL, Wang Y, Zhu YY, Zhu J. Clinicopathologicalsignificance of overexpression of TSPAN1, Ki67 and CD34 ingastric carcinoma. Tumori. 2008;94(4):531–8.
21. Feakins RM, Nickols CD, Bidd H, Walton SJ. Abnormal expressionof pRb, p16, and cyclin D1 in gastric adenocarcinoma and itslymph node metastases: relationship with pathological featuresand survival. Hum Pathol. 2003;34(12):1276–82.
22. Kopp R, Diebold J, Dreier I, et al. Prognostic relevance of p53 andbcl-2 immunoreactivity for early invasive pT1/pT2 gastric carcinomas: indicators for limited gastric resections? SurgEndosc.2005;19(11):1507–12.
23. Chen HC, Chu RY, Hsu PN, et al. Loss of Ecadherin expression correlates with poor differentiation and invasion into adjacent organsin gastric adenocarcinomas. Cancer Lett. 2003;201(1):97–106.
24. Mizoshita T, Tsukamoto T, Nakanishi H, et al. Expression of Cdx2 and the phenotype of advanced gastric cancers: relationship withprognosis. J Cancer Res ClinOncol. 2003;129(12):727–34.
25. Lee HS, Lee HK, Kim HS, Yang HK, Kim YI, Kim WH. MUC1,MUC2, MUC5AC, and MUC6 expressions in gastric carcinomas:their roles as prognostic indicators. Cancer. 2001;92(6):1427– 34.
26. 26.Slamon DJ, Clark GM, Wong SG, Levin WJ, Ullrich A, McGuireWL (1987) Human breast cancer: correlation of relapse andsurvival with amplification of the HER-2/neu oncogene. Science235:177–182
27. Slamon DJ, Godolphin W, Jones LA, Holt JA, Wong SG, Keith DE, Levin WJ, Stuart SG, Udove J, Ullrich A et al (1989) Studiesof the HER-2/neu proto-oncogene in human breast and ovariancancer. Science 244:707–712
28. Ross JS, Fletcher JA (1998) The HER-2/ neu oncogene in breastcancer: prognostic factor, predictive factor, and target for therapy. Oncologist 3:237– 252
29. Arnould L, Arveux P, Couturier J, Gelly-Marty M, Loustalot C,Ettore F, Sagan C, Antoine M, Penault-Llorca F, Vasseur B,Fumoleau P, Coudert BP (2007) Pathological complete responsetotrastuzumab-based neoadjuvant therapy is related to the level ofHER-2 amplification. Clin Cancer Res 13:6404–6409
30. Hofmann M, Stoss O, Shi D, Bьttner R, van de Vijver M, Kim W,Ochiai A, Rьschoff J, Henkel T (2008) Assessment of a HER2scoring system for gastric cancer: results from a validation study. Histopathology 52:797–805
31. Yano T, Doi T, Ohtsu A, Boku N, Hashizume K, Nakanishi M,Ochiai A (2006) Comparison of HER2 gene amplificationassessed by fluorescence in situ hybridization and HER2 proteinexpression assessed by immunohistochemistry in gastric cancer.Oncol Rep 15:65–71
32. Zhang XL, Yang YS, Xu DP, Qu JH, Guo MZ, Gong Y, Huang J (2009) Comparative study on overexpression of her2/neu and her3in gastric cancer. World J Surg 33:2112–2118
33. Uchino S, Tsuda H, Maruyama K, Kinoshita T, Sasako M, Saito T,Kobayashi M, Hirohashi S (1993) Overexpression of c-erbB-2protein in gastric cancer. Its correlation with long-term survival ofpatients. Cancer 72:3179–3184
34. Nakajima M, Sawada H, Yamada Y, Watanabe A, Tatsumi M,Yamashita J, Matsuda M, Sakaguchi T, Hirao T, Nakano H (1999)The prognostic significance of amplification and overexpressionof c-met and c-erb B-2 in human gastric carcinomas. Cancer85:1894–1902
35. Allgayer H, Babic R, Gruetzner KU, Tarabichi A, Schildberg FW,Heiss MM (2000) c-erbB-2 is of independent prognostic relevancein gastric cancer and is associated with the expression of tumorassociatedprotease systems. J ClinOncol 18:2201–2209
36. Garcнa I, Vizoso F, Martнn A, Sanz L, Abdel- Lah O, Raigoso P,Garcнa-Muсiz JL (2003) Clinical significance of the epidermalgrowth factor receptor and HER2 receptor in resectable gastriccancer. Ann SurgOncol 10:234–241
37. Tanner M, Hollmйn M, Junttila TT, Kapanen AI, Tommola S,Soini Y, Garcнa-Muсiz JL (2005) Amplification of HER-2 ingastric carcinoma: association with topoisomerase IIalpha geneamplification, intestinal type, poor prognosis and sensitivity totrastuzumab. Ann Oncol 16:273–278
38. Bang Y, Van Cutsem C, Feyereislova A, Chung H, ShenL,Sawaki S, Lordick F, Ohtsu A, Omuro Y, Satoh T, AprileG,Kulikov E, Hill J, Lehle M, Rьschoff
J, Kang Y-K (2010) PhaseIII, randomised clinical trial to compare trastuzumab in combinationwith chemotherapy versus chemotherapy alone for thetreatment of HER2-positive advanced gastric or gastrooesophagealjunction cancer. Lancet, submitted
39. EMEA, European Medicines Agency (2009): Opinion www.emea.europa.eu/pdfs/human/ opinion/Herceptin_82246709en.pdf
40. Bang Y, H. Chung H, Xu J, Lordick F, Sawaki A, Al-Sakaff N,Lipatov O, See C, Rueschoff J, Van Cutsem E (2009) Pathologicalfeatures of advanced gastric cancer (GC): relationship to humanepidermal growth factor receptor 2 (HER2) positivity in the globalscreening programme of the ToGA trial. J ClinOncol 27:15s(suppl; abstr 4556)
41. Dietel M, Ellis IO, Hцfler H, Kreipe H, Moch H, Dankof A,Kцlble K, Kristiansen G (2007) Comparison of automated silverenhanced in situ hybridisation (SISH) and fluorescence ISH(FISH) for the validation of HER2 gene status in breast carcinomaaccording to the guidelines of the American Society of ClinicalOncology and the College of American Pathologists. VirchowsArch 451:19–25
42. Barros-Silva JD, Leitгo D, Afonso L, Vieira J, Dinis-Ribeiro M,Fragoso M, Bento MJ, Santos L, Ferreira P, Rкgo S, Brandгo C,Carneiro F, Lopes C, Schmitt F, Teixeira MR (2009) Associationof ERBB2 gene status with histopathological parameters and
43. disease-specific survival in gastric carcinoma patients. Br J Cancer100:487–493
44. Tapia C, Glatz K, Novotny H, Lugli A, Horcic M, Seemayer CA,Tornillo L, Terracciano L, Spichtin H, Mirlacher M, Simon R,Sauter G (2007) Close association between HER-2 amplificationand overexpression in human tumors of non-breast origin. ModPathol 20:192–198
45. Marx AH, Tharun L, Muth J, Dancau AM, Simon R, Yekebas E,Kaifi JT, Mirlacher M, Brьmmendorf TH, Bokemeyer C, IzbickiJR, Sauter G (2009) HER-2 amplification is highly homogenousin gastric cancer. Hum Pathol 40:769–777
46. Dowsett M, Procter M, McCaskill-Stevens W, de Azambuja E,Dafni U, Rueschoff J, Jordan B, Dolci S, Abramovitz M, Stoss O,Viale G, Gelber RD, Piccart-Gebhart M, Leyland-Jones B (2009)Disease-free survival according to degree of HER2 amplificationfor patients treated with adjuvant chemotherapy with or without1 year of trastuzumab: the HERA trial. J ClinOncol 27:2962–2969
47. Wolff AC, Hammond ME, Schwartz JN, Hagerty KL, Allred DC, Cote RJ, Dowsett M, Fitzgibbons PL, Hanna WM, Langer A,McShane LM, Paik S, Pegram MD, Perez EA, Press MF, RhodesA, Sturgeon C, Taube SE, Tubbs R, Vance GH, van de Vijver M,Wheeler TM, Hayes DF (2007) American Society of Clinical Oncology/ College of American Pathologists guideline recommendationsfor human epidermal growth factor receptor 2 testing inbreast cancer. J ClinOncol 25:118–145
48. Rеschoff J, Nagelmeier I, Baretton G, Dietel M, Hцfler H,Schildhaus HU, Bьttner R, Schlake W, Stoss O, Kreipe HH(2010) HER2 testing in gastric cancer. What is different incomparison to breast cancer? Pathologe 31:208–217 [German]
49. Conger AJ (1980) Integration and generalization of Kappa formultiple raters.Psychol Bull 88:322– 328
50. И. И. Бабиченко, В. А. Ковязин. Новые методы иммуногистохимической диагностики опухолевого роста. Москва. 2008 г. Стр.60- 67
51. А. И. Воробье. Атлас опухоли лимфатической системы. 2010 стр. 102-105
52. 51.Д. Самбуупүрэв, Х.Гэрэлээ, Д.Уранчимэг. Иммуногистохимийн аргаар эд будаж шинжлэх нь. УБ. 2010 он х. 3-7.
