Өгүүллийн PDF-ийг татах
ABSTRACT: Circulating monocytes/macrophages are important for the initiation of immune responses to hepatitis C virus (HCV). Their presentation capacities and production of immunoregulatory cytokines enable them to activate cellular immune responses which is critical in determining the outcome of infection.
We used flow cytometry to examine the expression of a CD80 costimulatory molecule on the surface of peripheral blood CD14+ monocytes/macrophages and to analyse the production of IL10 and IL12 by these cells. 43 individuals (6 asymptomatic HCV carriers, 37 patients with chronic hepatitis C (CHC) were enrolled in this study. 37 patients with CHC (23 responders and 14 non-responders) received combination (interferon+ribavirin) treatment for 52 weeks. The baseline percentage of CD14+CD80+ peripheral blood monocytes/macrophages was high in patients with CHC (p<0,001) and returned to normal after the treatment. All patients with CHC showed significantly high production of IL10 (p<0,001). In asymptomatic HCV carriers production level of this cytokine tended to be higher than in patients with chronic hepatitis C (p<0,001). A baseline production of IL12 was higher in asymptomatic HCV carriers and patients with CHC compared to healthy controls (p<0,001). The level of IL12 production was increased in treatment responders whereas in non-responders returned to normal value.
Our data argue against functional impairment of circulating monocytes/macrophages during HCV infection. Furthermore, the positive therapeutic outcome following combination treatment might associate with increased production of IL12 by these cells.
1. Оршил
C вирусийн (HCV) халдвар дэлхий дахинд өргөн тархсан ба олон тохиолдолд архаг хэлбэрээр явагдан улмаар элэгний хатуурал болон элэгний дутагдал, хавдарт хүргэдэг өвчин юм [1, 2]-
Олон эрдэмтний үзэж байгаагаар хүний дархлааны тогтолцоо С вирусийг устгах эсвэл өвчин даамжирахад гол үүрэг гүйцэтгэдэг байна. Сүүлийн үеийн цөөнгүй судалгаагаар С вирус элэгнээс гадна захын цусны моноцит/макрофагт үржих чадвартай гэдгийг тогтоосон байна [3, 4], Энэ нь халдвар авсан моноцит/макрофаг эсийн хэвийн үйл ажиллагааг өөрчилж вирусийг биед үлдэх боломжийг нээж өгдөг гэсэн үг юм. Мононуклеар фагоцитын үйл ажиллагааны дутагдал, хэвийн бус эсрэг биеийн танилцуулга
болон цитокины ялгаралт нь олон архаг вирусийн өвчний үед ажиглагддаг [5, 6], Mendoza нарын судлаачид С вирусийн халдвар авсан өвчтөний захын цусны моноцит эсийг форбол миристат ацетат бодисоор идэвхжүүлж үзэн эрүүл хүмүүстэй харьцуулахад TNF-a (tumor necrosis factor-a) болон интерлейкин (ИЛ) la зэрэг цитокин бага ялгардаг болохыг тогтоосон байнаВирусийн эсрэг эмчилгээний явцад архаг С гепатиттэй өвчтөнүүдийн захын цусны мононуклеар фагоцитийн үйл ажиллагаанд орсон өөрчлөлтийг нарийвчлан судлах зорилго тавин бид урсах цитометрийн (flow cytometry) аргаар захын цусны CD 14+ моноцит/макрофаг эсийн гадаргуй дээр CD80 идэвхижүүлэх молекулын экспресси болон дээрхи эсүүдээс ялгарах дархлааны тогтолцоог зохицуулах үүрэг бүхий үндсэн хоёр цитокины ялгаралтыг судалсан юм.
2. Судалгааны арга ба хүрээ
2.1. Өвчтөнүүд
Уг судалгаанд нийт 60 өвчтөн хамрагдсан болно. Өвчтөнүүдийг доорхи бүлгүүдэд хуваав. Үүнд:
Эхний бүлэгт 6 HCV-тээгч хүмүүс (4
Л - эрэгтэй, 2 эмэгтэй, дундаж нас нь -
36,2) багтав. HCV-тээгч хүмүүсийн сийвэнд HCV RNA илэрсэн боловч нэг жилийн дотор аланин аминотрансфераз ферментын (АЛТ) идэвхижил хэвийн түвшинд байж, элэгний гистолог шинжилгээгээр өвөрмөц бус элэгний үрэвсэл ажиглагдсан болно.
Хоёр дахь бүлэг хүмүүст архаг С
* гепатиттэй 37 өвчтөн (21 - эрэгтэй, 16 -эмэгтэй, дундаж нас нь - 42,5) багтсан байна. Архаг С гепатит өвчин гэж доорхи оношлогооны шалгууруудаар тогтоосон болно. Үүнд: (1) цусанд анти-HCV эсрэг биеүд илэрсэн; (2) HCV RNA нь эерэг; (3) 6 cap болон түүнээс дээш хугацаагаар AJIT ферментийн түвшин өндөр ; (4) элэгний бусад өвчин илрээгүй; (5) HBV, HIV халдвар мөн тогтоогдоогүй болно. Энэ бүлгийн бүх өвчтөнд элэгний биопси шинжилгээгээр архаг идэвхитэй элэгний үрэвсэл илэрсэн байна. Бүх өвчтөнд 52 долоо хоногоос дээш хугацаанд интерферон болон рибавирин эм хосолсон эмчилгээг хийсэн болно. Эмчилгээг доорхи байдлаар хийв. Үүнд: Интерферон-а 2
* (Roferon A, Hofmann LaRoche, Switzerland эсвэл Intron A, Schering-Plough, USA) 3 MU долоо хоногт 3 удаа
* арьсан дор тарьсан; Рибавирин эмийг f. өвчтөний биеийн жингээс нь хамаарч
өдөрт 1 - 1,2 g уулгав. Эмчилгээний үр дүнг харгалзан өвчтөнүүдийг: 1. Complete responders (CR - 23 өвчтөн) -эмчилгээний дараа 6 сарын хугацаанд
АЛТ ферментын идэвхижил нь хэвийн , HCV RNA захын цусанд илрээгүй; 2. Non-responders (NR - 14 өвчтөн) -эмчилгээний явцад AJIT ферментын идэвхижил нь өндөр , HCV RNA захын цусанд эерэг хэвээр үлдсэн гэсэн 2 бүлэгт хуваав.
Судалгааны гурав дахь бүлэгт 17 эрүүл хүмүүс багтав (13 эрэгтэй, 4 эмэгтэй, дундаж нас нь - 35,6). Уг хүмүүст элэгний өвчний ямар нэгэн шинж илрээгүй бөгөөд тэд амьдралын туршид элэгний биопси шинжилгээ хийлгээгүй байв.
2.2. Вирусологийн шинжилгээ Анти-HCV эсрэг биеүдийг enzyme -immunoassav шинжилгээгээр тодорхойлсон болно (MEIA, Abbott Laboratories, North Chicago, Illinois). Анти-HCV эсрэг биеүүд илэрсэн хүмүүсийн сийвэнд HCV RNA-r тогтоох зорилгоор RT-PCR болон in-house PCR шинжилгээ хийж HCV геномын 5г-кодлогүй хэсгээс дараах праймеруудыг ашиглав. Үүнд: sense 1-21, 5г- GGC GAC ACT CCA CCA TAG ATC - 3r, antisense 304-324, 5r- GGT GCA CGG TCT ACG AGA CCT-3r эхний үе шатанд; sense 24-48, 5r- CTG TGA GGA ACT ACT GTC TTC - 3r, antisense 264-284, 5r- CCC TAT CAG GCA GTA CCA CAA - 3r xoep дахь үе шатанд.
2.3. Оношлогооны эсрэг биеүүд ба уусмалууд
Урсах цитометрийн шинжилгээнд доорхи моноклональ эсрэг биеүүдийг (mAb) ашиглав. Үүнд: fluorescein isothiocyanate (FITC) conjugated antihuman CD 14 mAb (Becton Dickinson Immunocytometry Systems, USA); phycoerythrin (PE) conjugated antihuman CD80 (Becton Dickinson Immuno cytometry Systems, USA), IL10, IL\2 mAb (PharMingen, Becton Dickinson Company, USA); y2a/yl control (Becton Dickinson Immunocylometry Systems, USA).
Липополисахарид (LPS) болон Брефалдин A нь Sigma-Aldrich Chemie (Germany) пүүсийн бүтээгдэхүүн байв.
2. 4. Захын цусны моноцит/макрофаг эсийг бэлтгэх арга
5 мл захын судасны цусыг содиум гепарин бодистой ариутгасан Vacutainer хуруу шилэнд хийж эсийн гадаргуйн маркеруудыг шууд тогтоосон болно. CD 14+
моноцит/макрофаг эсийг идэвхижүүлэх зорилгоор 20 jig/ml LPS-ыг 500 ц1 захын цусанд нэмж 24 цагийн туршид байлган, үлдсэн 4 цагт нь 10 |ig/ml Брефалдин А бодисийг нэмэв. Бүх хуруу шилийг 37°С хэмд 5% С02 -той инкубаторын нөхцөлд хадгалсан болно.
2.5. Эсийн гадаргуйн маркеруудыг тодорхойлох нь
Ahth-CD14 FITC болон анти-С080 РЕ оношлогооны эсрэг биеүүдийг захын цусанд идэвхтэй моноцит/ макрофаг тодорхойлоход хэрэглэв. Эсийн гадаргуйн маркерудыг судлахад эсийн лизис үүсгэдэг уусмал болон PBS (Phosphate-buffered Saline, Becton Dickinson Immunocytometry Systems) зэргийг хэрэглэж иммунофенотип тодорхойлох стандарт шинжилгээг хийсэн болно.
2.6. Эсийн доторхи цитокинуудийг тодорхойлох нь
10 микролитр aHTH-CD14 FITC mAb lOOjil идэвхижүүлсэн захын цустай хуруу шилэнд дусааж 15 минутын туршид тасалгааны температурт байлгана. Түүний дараа эсийн лизис үүсгэдэг уусмалыг нэмнэ. Эсийн доторхи цитокинуудыг тодорхойлохын тулд эсийн гадаргуйг бэхжүүлэн цоолох зориулалтаар пермеабилизац үүсгэдэг
уусмалыг (Becton Dickinson
Immunocytometry Systems) xypyy шилэнд дусааж дахин 10 минут гасалгааны нөхцөлд байлгана. Эсүүдийг угаасны дараа анти-ИЛЮ эсвэл анти-ИЛ12 РЕ оношлогооны эсрэг биеүүдийг CD 14 FITC-aap тэмдэглэсэн эс дээр нэмж 30 минут тасалгааны температурт байлгана. Түүний дараа эсүүдийг 2 дахин 2 ml PBS уусмалд угаана.
2.7. Урсах цитометрийн арга (По\> cytometry)
Флуорохром бодисоор тэмдэглэсэн эсүүдийг CELLquest программ ашиглан "FACS Calibur" гурван өнгөтэй урсах цитометрийн багажаар шинжилсэн болно. Захын цусны CD 14+ моноцит/макрофагийг тодорхойлохын тулд CD 14+ хязгаарлал ба side light scater gate хослуулж хэрэглэв. (зураг1) Шинжилгээ бүрт дундажаар 10 000 эсийгсудлав.
3yparl Архаг С гепатиттэй өвчтөний захын цусыг урсах цитометрийн аргаар шинжилсэн байдал:
la. CD14+ хязгаарлал ба side light scater gate хослуулж хэрэглэх арга.
1а2.8. Статистик боловсруулалт
Судалгааны үр дүнг тооцохдоо Стыодентын шалгуур аргыг хэрэглэж. Р < 0,05 статистикийн эерэг магадлалтай гэж үзэв.
3. Судалгааны үр дүи
Судалгааны үр дүнгийг 1-р хүснэгтээр харуулав. Вирусийн эсрэг эмчилгээ эхлэхээс өмнө архаг С гепатиттэй өвчтөнүүдийн захын цусны CD14+CD80+ моноцит/макрофагийн хувь эрүүл хүмүүсийн хувьтай
харьцуулахад өндөр байв (Ө - 7,0±0,74 : Э - 4,8±0,63; Р < 0,001). Харин эмчилгээний дараа уг эсүүдийн түвшин эмчилгээний үр дүнгээс хамаарахгүйгээр хэвийн хэмжээндээ хүртэл буурсан болно (CR - 4.810.72; NR - 3.910.35). (зураг 2)
Архаг С гепатиттэй өвчтөнүүдийн захын цусны CD 14+ моноцит/макрофаг
Хүснэгт 1 Архаг С гепатиттэй өвчтөнүүдийн захын цусан дахь CD14+CD80+ идэвхитэй моноцит/макрофаг эсийн тоо, түүнээс ИЛЮ, 12 цитокины ялгарах байдал.
эс эмчилгээ эхлэхээс өмнө эрүүл хүмүүстэй харьцуулахад ИЛЮ цитокиныг өндөр хэмжээгээр ялгаруулж байв (Ө - 8,010,54 : Э -5,810,59; Р < 0,001). Эмчилгээний дараа уг цитокины ялгаралт нь өөрчлөгдөөгүй байсныг тэмдэглэх нь зүйтэй (CR - 8,1±0,91; NR - 8,3±1,53). ИЛЮ нь хамгийн өндөр түвшинд HCV -тээгч хүмүүст ялгарсан байна (О 12,2±0,43 : fl - 8,0+0,54; D < 0,001). (зураг 3)
HCV-тээгч болон архаг С гепатиттэй өвчтөнүүдийг эмчилгээ эхлэхээс өмнө эрүүл хүмүүстэй дүйлгэвэл захын цусны CD 14+ моноцит/макрофаг эсүүд ИЛ12 цитокиныг их хэмжээгээр ялгаруулж байв (Т - 7,8+0,94; Ө - 7,7+0,56 : Э -5,8+0,65; Р < 0,001). Эмчилгээний дараа ИЛ12 ялгаралт нь CR бүлэгт ихсэж, харин NR бүлэгт хэвийн хэмжээнд хүртэл буурсан байв (NR - 11,1 + 1,73 : 7,7+0,56; NR - 5,1+1,12 : 7,7+0,56; D < 0,001). (зураг 4) 4. Хэлэлцүүлэг
HCV-ийн эсрэг дархлааны хариу урвалыг үр дүнтэй болгоход эсийн гадаргуй дээр эсрэг бие ялгаруулдаг эс, түүний дотор моноцит/макрофаг чухал үүрэг гүйцэтгэдэг. Уг судалгааны явцад бид архаг С гепатиттэй өвчнөнүүдийн захын цусны CD 14+ моноцит/макрофаг эсүүдийн гадаргуй дээр CD80 идэвхижүүлэх молекулын экспрессийг эмчилгээний өмнө болон дараа нь нарийвчлан судалсан болно.
16. Захын цусны CD14+VD80+ идэвхитэй моноцит/макрофаг эс 1в. ИЛ12-г ялгаруулж байгаа захын цусны CD 14+ моноцит/макрофаг эс.
Судалгааны үр дүнд архаг С гепатиттэй өвчтөнүүдэд эмчилгээний өмнө CD14+CD80+ эсүүдийн хэмжээ эрүүл хүмүүстэй харыдуулахад өндөр байсныг тогтоов. Харин эмчилгээний дараа уг эсүүдийн хэмжээ эмчилгээний үр дүнгээс үл хамааран хэвийн хэмжээнд хүртэл буурсан байв. Lazzari зэрэг судлаачид вирусийн эсрэг эмчилгээ эхлэхээс өмнө архаг С гепатиттэй өвчтөнүүдийн захын цусны моноцит эсүүдийн гадаргуй дээр CD80-aac ялгаатай HLA-DR идэвхижүүлэх молекулын өндөр экспрессийг тодорхойложээ. CD14+ HLA-DR+ моноцитын хэмжээ эмчилгюний явцад мөн хэвийн хэмжээнд хүртэл буурсныг тогтоосон байна [8],
Зураг 2 Судалгаанд хамаарагдсан бүлэг хүмүүст илэрсэн CD14+CD80+ идэвхитэй моноцит/макрофаг эсийн тоо.
HCV эсрэг дархлааны хариу урвал үүсгэхэд дархлааны эсүүдээс ялгарах цитокин гол үүрэгтэй байдаг. ИЛЮ гол төлөв идэвхижүүлсэн моноцит/макрофаг эсүүд болон зарим лимфоцит эсээс ялгардаг [9], ИЛЮ гены хомсдолтой хулгана дээр хийсэн судалгаанаас үзэхэд ИЛЮ цитокин үрэвслийн эсрэг мөн дархлааны хариу * урвалыг дарангуйлах үүрэгтэй болохыг
нотолжээ [10]. w Харин архаг С гепатиттэй өвчтөнүүдийн захын цусны моноцит/макрофаг эсээс ялгарах ИЛЮ хэмжээ одоо болтол тодорхойгүй байна. Архаг гепатиттэй өвчтөний захын цусанд ИЛЮ хэмжээг ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) аргаар тогтооход өөр хоорондоо хол зөрөөтэй үр дүн гарч байна. Kakumu
• нарын судлаачид архаг С гепатит болон элэгний хатууралтай хүмүүст захын цусны мононуклеар эсүүд эрүүл хүмүүсийг бодвол их хэмжээгээр ИЛ10 цитокиныг ялгаруулдаг, харин
»• эмчилгээний үед ялгаруулах явц нь
харьцангуй буурдаг болохыг тогтоожээ.
* Зураг 3 Судалгаанд хамаарагдсан бүлэг хүмүүст илэрсэн ИЛЮ цитокин ялгаруулж байгаа CD 14+ моноцит/макрофаг эсийн тоо
Түүнчлэн эрүүл хүмүүстэй
харьцуулахад янз бүрийн митоген бодисуудаар сэдээсэн ИЛЮ ялгаралт нь интерферон эмчилгээ хийж байгаа өвчтөнүүдэд харьцангуй бага, харин
интерферон эмчилгээ үр дүн өгөөгүй хүмүүст өндөр байдгийг нотолжээ [11]. Piazzola нарын судлаачид архаг С гепатиттэй өвчтөний захын цусны мононуклеар эсүүд интерферон эмчилгээ эхлэхээс өмнө ИЛЮ цитокиныг их хэмжээгээр ялгаруулж, харин эмчилгээний дараа ялгаруулалт нь эрс багасдаг болохыг тогтоожээ [12], Дээрхи хоёр судалгааны үр дүнтэй сөргөлдсөн үзэл баримтлалыг Yamashiki зэрэг судлаачид дэвшүүлжээ. Тэдний үзсэнээр, архаг гепатиттэй өвчтөнүүдийн моноцит/макрофаг эсүүд эрүүл хүмүүстэй харьцуулахад ИЛЮ цитокиныг бага ялгаруулдаг, харин интерферон эмчилгээ үр дүнтэй болсон өвчгөнүүдэд ИЛЮ ялгаруулалт хэвийн хэмжээнд хүрдэг байна [13]. Bozkaya нарын судлаачид эрүүл хүмүүс болон архаг С гепатиттэй өвчтөнүүдэд эмчилгээний өмнө, дараах үед ИЛЮ ялгаруулалтын хэмжээ нь ижил байсан хэмээн үзжээ [14], Бид өөрийн судалгаанд урсах цитометрийн аргыг ашиглан CD 14+ моноцит/макрофаг эсүүдийн цитокин ялгаруулах түвшинг эмчилгээний өмнө болон дараах үед нь тогтоосон болно. Судалгааны үр дүнд архаг С гепатиттэй өвчтөнүүдийн захын цусны CD 14+ моноцит/макрофаг эрүүл хүмүүстэй харьцуулахад ИЛЮ цитокиныг өндөр хэмжээгээр ялгаруулдаг болохыг тогтоов. Эмчилгээний дараа уг цитокины ялгаралтанд ямар нэгэн өөрчлөлт гараагүй болно. ИЛЮ ялгарлалт нь хамгийн өндөр түвшинд HCV-тээгч хүмүүст илэрсэн нь сонирхол татахаар үр дүн байв. Тийнхүү үзвэл HCV-тээгч хүмүүст ИЛЮ цитокин элэгний үрэвслийг багасгаж, вирусийг дарангуйлахад HCV-ийн эсрэг дархлааны хариу урвал доод хэмжээнд байхад хангалттай гэсэн таамаглалыг дэвшүүлж болохоор байна.Бид судалгаандаа архаг гепатиттэй өвчтөнд захын цусны CD 14+ моноцит/макрофаг эсүүдийн ИЛ12 ялгаралтыг эмчилгээний өмнө болон хойно нарийвчлан судалсан болно. ИЛ12 цитокины гол үүрэг нь Т-туслагч 1 (T-helperl) эсүүдийг буй болгох, NK эсүүдийн идэвхийг дэмжих, өвөрмөц цитотоксик Т-лимфоцитийн (CTL) хариу урвалыг хүчтэй болгох зэрэгт оршино. Үр дүнтэй вирусийн эсрэг дархлааны эсийн хариу урвал халдварт өвчний шийдлийг тогтоох гол хүчин зүйл гэдгийг олон эрдэмтэн нотолсон болно [15, 16]. Lee зэрэг судлаачид рекомбинант vaccine/HCV core вирусээр халдварласан хулганыг судлахдаа вирусээр халдварласан макрофаг эсүүдийг митоген бодисоор идэвхижүүлэхэд ИЛ12 цитокины ялгаралт маш доогуур хэмжээнд байсныг тогтоожээ [17]. Зураг 4 Судалгаанд хамаарагдсан бүлэг хүмүүст илэрсэн ИЛ12 цитокин ялгаруулж байгаа CD 14+ моноцит/макрофаг эсийн тоо
Харин архаг С гепатиттэй өвчтөнд хийсэн судалгаанууд өөр хоорондоо хол зөрөөтэй үр дүнд хүрчээ. Бидний
тогтоосноор бол HCV-тээгч болон архаг С гепатиттэй өвчтөнүүдэд эрүүл хүмүүстэй харьцуулахад эмчилгээ эхлэхээс өмнө захын цусны CD 14+ моноцит/макрофаг эсүүд ИЛ12 цитокиныг их хэмжээгээр ялгаруулдаг. Уг цитокины ялгарлалт нь HCV-тээгч болон архаг С гепатиттэй өвчтөнүүдийг харьцуулахад ижил түвшинд байв. Sarih нарын судлаачид 72 цагийн туршид фитгемагглютинин бодисоор apxar С гепатиттэй өвчтөн болон эрүүл хүмүүсийн захын цусны мононуклеар эсүүдийг идэвхижүүлсний дараа ELISA аргыг ашиглан ИЛ12 ялгаралтыг харьцуулахад ялгаа гараагүй гэж үзжээ [18]. Бидний судалгаагаар бол вирусийн эсрэг эмчилгээний дараа ИЛ12 ялгаралт нь эмчилгээ үр дүнтэй болсон өвчтөнүүдэд ихсэж, харин эмчилгээ үр дүнгээ өгөөгүй хүмүүст хэвийн хэмжээнд хүртэл буурсан байна. Yamashiki болон Quiroga нарын судлаачид ELISA аргыг ашиглан бидний судалгааны үр дүнтэй ижил дүгнэлтэнд хүрсэн байна. Тэдний судалгаанаас харахад вирусийн эсрэг эмчилгээнд үр дүн өгсөн өвчтөнүүдийн сийвэнд эмчилгээ үр дүнгээ өгөөгүй хүмүүстэй харьцуулахад ИЛ12 хэмжээ өндөр байв [13, 19],Тийнхүү бидний судалгааны үр дүн архаг С гепатит өвчний үед захын цусанд эргэлдэх моноцит/макрофаг эсүүдийн үйл ажиллагааны хямралыг үгүйсгэж байна. Нөгөөтэйгүүр, бүр эсрэгээр архаг С гепатиттэй өвчтөний захын цусанд идэвхитэй макрофаг эсүүдийн хувь харьцангуй өндөр байна гэж бид үзсэн болно. Уг эсүүдээс ялгарах ИЛЮ, 12 цитокины хэмжээ эрүүл хүмүүстэй харьцуулахад өндөр түвшинд байна. Түүнчлэн вирусийн эсрэг эмчилгээний эерэг үр дүн захын цусны моноцит/макрофаг эсүүдийн ИЛ12 ялгаруулах чадвар ихэссэнтэй холбоотой байж болзошгүй юм. Гэвч уг цитокины элгэн дэх байршилтай моноцит/макрофаг эсүүдийн ялгаралтын түвшинг дараа дараагийн нарийвчилсан судалгаагаар тогтоох нэн шаардлагатай болж байна.
[2] T. Poynard, P. Bedossa, P. Opolon, Lancet 349 (1997), 825-832.
[3] P. Bouffard, P.M. Hayashi, R. Acevedo, N. Levy, J.B. Zeldis, J. Inf. Dis. 166 (1992), 1276-1280.
[4] C. Caussin-Schwemling, C. Schmitt, F. Stoll-Keller, J. Med. Virol. 65 (2001), 14-22.
[5] M.I. Bukrinsky, H.S. Nottet, H. Schmidtmayerova, L. Dubrovsky, C.R. Flanagan, M.E. Mullins, S.A. Lipton, H.E. Gendelman, J. Exp. Med. 181 (1995), 735-745.
[6] K.J. Pasi, J.A. Evans, M. Wadhwa, R. Thorpe, F.G. Hill, Br. J. Haematol. 91 (1995), 191-196.
[7] E C. Mendoza, T.G. Paglieroni, J.B. Zeldis, J. Inf. Dis. 174(1996), 842-844.
[8] F. De Lazzari, G. De Silvestro, A. Floreani, P. Fabris, M. Chiaramonte, G. Ongaro, R. Naccarato, Curr. Ther. Res. 56 (1995), 419-428.
[9] K.W. Moore, A. OrGarra, R. de Waal Malefyt, P. Vieira, T. Mosmann, Annu. Rev. Immunol., 11 (1994), 165-190.
[10] D. Rennick, N. Davidson, D. Berg, Clin. Immunol. Immunopathol. 76 (1995), S174-178.
[11] S. Kakumu, A. Okumura, T. Ishikawa, K. Iwata, M. Yano, K. Yoshioka, Clin. Exp. Immunol., 108 (1997), 138-143.
[12] G. Piazzola, C. Tortorella, G. Fiore, M. Fanelli, A. Pisconti, S. Antonaci, J. Interferon Cytokine Res. 21 (2001), 453-461.
[13] M. Yamashiki, A. Nishimura, H. Suzuki, Clin. Sci.(Lond.) 93 (1997), 381.
[14] H. Bozkaya, A.M. Bozdayi, N. Asian, C Тыкау, M. Sarioglu, H. Cetinkaya, M. Akdogan, K. Cinar, E. Erden, K.Kuse, H. Sentbrk, H. Akkiz, S. Karayalcin, C. Yurdaydin, Ц. Uzunalimoglu, Infection 28 (2000), 309-313.
[15] G. Trinchieri, Blood 84 (1994), 4008-4027.
[16] R.A. Seder, B.L. Kelsall, D. Jankovic, J. Immunol. 157 (1996), 2745-2748.
[17] C.H. Lee, Y.H. Choi, S-H Yang, C.W. Lee, S.J. Ha, Y.C. Sung, Virology 279 (2001), 271-279.
[18] M. Sarih, N. Bouchrit, A. Benslimane, Immunol. Lett. 74 (2000), 117-120.
[19] J.A. Quiroga, J. Martin, S. Navas. V. Carreno, J. Inf. Dis., 178 (1998), 247-251.
Бидний дээрх судалгааны үр дүнг дараах сэтгүүл, вэб-сайтаас дэлгэрэнгүй уншиж болно. Үүнд:
1. R. Amaraa et all. Production of interleukins 10 and 12 by activated peripheral blood monocytes/macrophages in patients suffering from chronic hepatitis C virus infection with respect to the response to interferon and ribavirin treatment. Immunology Letters 83 (2002), 209-214.
2. www.elsevier.com/locatc/
3. www.medlineplus.nlm.nih.gov
4. AIDS & Cancer Research Abstracts database from CSA.com
