Хүнийг эмчилнэ гэдэг тун амаргүй. Тэгээд ч таамгаар эмчилгээ хийнэ гэж байхгүй бөгөөд өвчний цаана явагдаж буй механизм, өвчтөнд өгч буй эмийнхээ хаана очиж, хэрхэн үйлчилж байгааг нарийн сайн мэдэж байж үр дүнтэй эмчилгээ хийх чадвартай болно хэмээн нэгэн эмч эрдэмтний хэлсэн үгийг эрхэм болгон Та бүхэнд энэхүү тойм өгүүлэл болох Судас хатуурлын молекул биологийн зарим зүйлээс цухас дурдан хүргэж байна.
I. ОРШИЛ ХЭСЭГ
Сүүлийн жилүүдэд молекул биологийн салбар хурдацтай хөгжиж бусад шинжлэх ухааны салбаруудтай нягт холбогдсоноор судас хатуурлын эмгэг үүсэж хөгжих талаар шинэ ойлголт, чиглэлүүд бий болж байна. Тухайлбал Brown & Goldstein нарын судас хатууралд хүргэж байгаа нэгэн чухал механизмыг нээсэн явдал юм. Тэд LDL-ийн рецепторын гажгаас болоод цусанд болон артерийн судасны хананд холестрол хуримлагддагийг тодорхойлсон ба энэ нь удмын гиперхолестереми хэлбэрийн эмгэгээр явагддаг болохыг баталжээ. Уг өөрчлөлт нь судас хатуурлыг үүсгэж, улмаар эмнэл зүйд титэм судасны дутагдал болон тархинд цус харвах байдлаар хүндэрдэг. Эдгээрийн гол шалтгаан нь холестеролыг зөөгч бага нягтралтай липопротейдын тогтолцоонд эмгэг үүссэнтэй холбоотойгоор судасны ханаар нэвтэрч орсон липопротейд нь эргэж гаралгүйгээр тэндээ хуримтлагдаж судас хатуурлын товрууны идэвхжлийг түргэсгэдэг явдал юм. Судас хатуурлын эмгэг жамын гол хүчин зүйл нь судас хатуурлын товруу буюу атерома үүсэх явдал юм. Атерома үүсэж, хөгжих нь өсвөр наснаас эхлэн олон арван жилээр удаан хугацаанд явагддаг үйл явц бөгөөд хурдац нь хүйс, удамшил болон бусад гадаад хүчин зүйлүүдээс (гиперлипидеми, тамхидалт, амьдралын хэв маяг, орчин гэх мэт) хамаардаг. Нэгэнт үүссэн тохиолдолд атерома нь хааяа зүрхээр өвдөх, хатгах шинж өгөн тогтвортой байдалд удаан хугацаанд байдаг байна. Харин тодорхой хүчин зүйлүүдийн оролцоотойгоор судас хатуурлын товруу маань тогтворгүй байдалд шилжин зүрхний цусан хангамжийн дутагдал үүсэх, тромбоор судас бөглөрөх зэрэг шалтгаанаар гэнэтийн үхэлд ч хүргэж болдог байна. Судас хатуурлын голомт үүсэхэд мононуклеар лейкоцитүүдийн судасны хана руу нүүдэллэх явц чухал үүрэгтэй. Энэ нүүдэллэлт нь одоогоор тодроогүй байгаа шалтгааны улмаас эндотелийн эсийн ялгаруулж буй хэд хэдэн цитокинээр өдөөгддөг байна. Зарим судлаачид үүнийг липид ихсэж, зарим чөлөөт өөхний хүчлүүд судасны эндотельд нэвтэрч, гэмтэл, апоптозыг өдөөснөөр явагддаг гэж тайлбарлаж байгаа ч бүрэн батлагдаагүй байгаа юм. Селектин нь эндотелийн наалдуулагч молекулуудын нэг бүлэг ба энэ бүлгийн нэг Р-Селектин нь лейкоцитийг эндотель дээгүүр хүрэлцэн өнхрөх боломжийг хангаж өгдөг. Энэ нь судас хатуурлын товруунд байгаа эндотелийн эсүүдээс их хэмжээгээр экспреслэгддэг ч, хэвийн эсүүдээс ялгардаггүйг нь судлаачид тодорхойлсон байна. Өөр чухал молекул бол лейкоцит эсийн наалдах болон нүүдэллэх явдлыг хангаж өгдөг судасны эс наалдуулагч молекул (VCAM-1) юм. Амьтны загвар дээр VCAM-1 нь өөхөн зурвас үүсэж байх судас хатуурлын эхэн үед эндотелээс ялгарч байгаа нь тодорхойлогдсон. Судсанд холбогдсоны дараагаар лейкоцит нь олон төрлийн хемоатракт хемокинүүдийн тусламжтайгаар судасны хана руу чиглэн нүүдэллэдэг. Туршилтын амьтан дээр макрофагийн хемоатракт уураг-1 (MCP-1) нь энэ үйл ажиллагаанд тэргүүлэх үүрэг гүйцэтгэдэг болох нь мэдэгдээд байна.
Судасны интим давхарга уруу лейкоцитүүд нүүдэллэн орсныхоо дараагаар өөрчлөгдсөн липидүүдийг залгиснаар хөөмөл эсэд шилждэг. Үүн дээр тодруулж хэлэхэд, хэвийн буюу исэлдэж, өөрчлөгдөөгүй LDL нь хөөмөл эсийг үүсгэдэггүй буюу макрофагаар эсийн дотоодод залгигддаггүй байна. Липидүүдийг нэвтрүүлэн оруулах үүрэгтэй рецепторыг Scаvenger рецептор А гэдэг. Улмаар ялтас эсийн хамааралт өсөлтийн хүчин зүйл (PDGF), гепарин холбогч эпидермийн өсөлтийн хүчин зүйл болон инсулин төст өсөлтийн хүчин зүйл болон мононуклеар макрофагууд нь өөрсдөө гөлгөр булчингийн эсүүд болон эсийн гаднах том молекулын матриксийн хуримтлалыг үүсгэдэг. Энэ өөрчлөлтийн үр дүнд атерома нь бүрэлдэн бий болж, өсөлт нь цаашид улам эрчимждэг бөгөөд товруу нь хэр тогтвортой байх эсэх нь тухайн фиброзон бүрхүүлийн зузаан болон найрлагаас хамаардаг байна. Тухайн бүрхүүлийг бүрдүүлж механик хүчний үйлчлэлд барьж байдаг хүчин зүйлүүдийн нэлээн чухал, тэргүүн эгнээнд коллагенуудын завсрын хэлбэрүүд орох бөгөөд PDGF зэрэг хүчин зүйлсийн нөлөөгөөр ихэнх хэсэг нь гөлгөр булчингийн эсээс үүсдэг. Харин IF-γ болон түүнтэй төст үйлдэлтэй цитокинүүд эдгээр эсүүдийн гений идэвхжил болон уургийн нийлэгжлийг дарангуйлж өгдөг. IF-γ нь идэвхжсэн Т эсээс үүсдэг ба тромбоз болон цочмогоор товруу ховхорсон хэсэгт их хэмжээгээр хуримтлагдсан байдаг нь тодорхойлогдсон байна. Энэ нь тайван байдалд байсан судас хатуурлын товруу нь тогтворгүй байдалд шилжихэд идэвхжсэн Т эсээр үүсгэгддэг медиаторууд нь гол хүчин зүйл болж өгдөг байж болохыг харуулж байна. Үүн дээр нэмэгдэн идэвхжсэн макрофагаар үүсгэгддэг матриксын металлопроитейназа бүлгийн (MMP) ферментүүд нь холбогч эдийн фибринт ширхэгийг протеолиз болгон задалснаар дээрх үйл явцыг түргэсгэх нөлөө үзүүлдэг байна.
Эмнэлгийн практикт судлаачид ямар нэгэн үзүүлэлтийн хэвийн хэмжээг тогтоохдоо, тухайлбал Nа хэмжээг, эрүүл бүлгийн хүмүүсийг цуглуулаад 95% хувиас нь дээш тохиолдолд илэрсэн үзүүлэлтийг хэвийн гэж үзээд, харин тэр үзүүлэлтээс нь дээш тохиолдолд эмгэг буюу ихэссэн гэж авч үздэг байсан ба одоо ч лавламж хэмжээ тогтоох энэ аргыг хэрэглэсээр л байгаа билээ.
Тэгвэл энэ аргаар бид өнөөдөр цусны нийт холестеролын хэмжээг тодорхойлох юм бол, ялангуяа барууны орнуудад 300 мг/дл хэмжээ бол хэвийн гэсэн үзүүлэлт болохоор болоод байгаа юм. Гэтэл холестеролын хэмжээ 240 мг/дл-д хүрсэн байхад л бид үүнийг хэт их буюу зүрх судасны өндөр эрсдэлд байна гэж эмч нар дуу алддаг билээ. Тиймээс ч энэ хэмжээг багасгах нь зүрх судасны эрсдэлийг мөн адил багасгана гэдгийг хүн төрөлхтөн мэддэг болоод олон жил болж байгаа ч цусан дах липидийн хэмжээ жил ирэх тусам улам бүр ихэссээр байгаа ба энэ нь манай улсад ч мөн хамаатай билээ. Цусны холестеролын хэмжээг 10%-иар бууруулахад, зүрхний титэм судасны шалтгаант үхлийн эрсдэл 15%-иар буурдагийг судлаачид тогтоогоод байна.
II.1 Липид, түүний хэвийн солилцоо
Өөх тос нь триглицерид болон холестерол гэсэн ханасан болон ханаагүй өөх тосны хэлбэрээр орших усанд уусдаггүй, нийлмэл бүтэц бөгөөд ойролцоогоор хүний биеийн бодисын солилцоонд шаардлагатай энергийн 38%-ийг хангадаг ба нэг өдрийн дундаж хэрэгцээ 90-190 мг байдаг. Баруунжсан соёл иргэншлийн хоол хүнсэд агуулагдах ханасан болон ханаагүй өөх тосны харьцаа нь маш бага буюу 0.3 байдаг бөгөөд байвал зохих харьцаа нь 1.0-ээс их байвал зохистой байдаг байна. Энэ хэмжээнд хүрэхийн тулд ханасан буюу амьтны гаралтай өөх тосны хэмжээг хэрэглээндээ 15% ба түүнээс доош хувиар барьж байх хэрэгтэй. Тухайлбал, өндөг зэрэг амьтны гаралтай бүтээгдэхүүнийг хэрэглэх тохиолдолд нэг өдрийн хэрэглээний дундаж холестеролын хэмжээ 300-500 мг хүртэл ихэсдэг. Ингэж ихэссэн тохиолдолд, уг хэмжээ нь цусны липидийн хэмжээнд тодорхой өөрчлөлт оруулах бөгөөд иймээс нэг өдрийн хэрэглээн дэх холестеролын хэмжээг 300мг-аас бага хэмжээнд байлгах нь өөх тосны солилцоо, улмаар судас хатуурлын эмгэгээс сэргийлэх нэгэн боломж юм.
II.2 Холестеролын бодисын солилцооны зохицуулга бa LDL- рецепторын зам
Липопротейдүүд судас хатуурлыг дэмжигч болон судас хамгаалагч гэж 2 хуваагдана. Атерогеник липопротейдүүд нь бүгд апо-В агуулсан VLDL, IDL, LDL болон Lp(a) липопротейдууд байдаг бол судас хамгаалах, антиатероген шинж чанартай нь апо A болон I уургуудыг агуулсан HDL, түүнтэй төст липопротейдүүд байдаг. Апо В агуулсан дээрх липопротейдуудын катаболизм нь липопротейнлипаза болон элэгний липаза ферментийн оролцоотойгоор рецептороор дамжсан эндоцитозын замаар явагддаг бөгөөд хамгийн чухал рецептор нь бага нягттай липопротейны рецептор LDLR юм. Энэ нь 5.3 кв-ийн зөөврийн РНХ–ээр энкодлогдсон 860 амин хүчлээс тогтсон, 18 эксон, 17 интрон бүхий 45 кб урт бүхий мембран завсрын уураг бөгөөд ген нь 19-р хромосомд байрладаг байна. Апо В/Е лиганд холбогч домайн нь экзон 2-6 –р энкодлогддог бөгөөд энэ нь апо В-100 болон апо Е–ийн суурийн амин хүчлүүүдтэй холбогдох шинж чанар бүхий сөрөг цэнэгтэй амин хүчлээс тогтсон байдаг. Экзон 7-14 нь 400 амин хүчлийн домайныг энкодлодог ба энэ нь хүний эпидермисийн өсөлтийн хүчин зүйлийн үүдэлтэй 33%-ийн ижил бүтцийг агуулсан байдаг. Иймээс энэ домайны нэр нь EGF үүдлийн гомолог домайн гэж нэрлэгддэг ба эндоцитозын замаар нэвтэрсэн липопротейн нь хүчил хамааралтайгаар задлагдах үйл явцад гол үүргийг гүйцэтгэдэг ажээ. Мөн энэ домайн нь эсийн гадаргуу дээр лиганд холбох домайныг байрлахыг дэмжсэнээр липопроитейд холбогдох боломжийг бий болгодог байна. Трансмембраны домайн нь экзон 16-17-р энкодлогдсон эсийн мембран дээр залгагдсан (зангуу байдлаар) уураг юм. Апо В-100 болон апо Е агуулсан липопротейдын хэсгүүд нь эсийн гадаргуугаар эндоцитозын замаар нэвтрэн орох ба эндосомын дотоод хүчиллэг орчинд орж ирсэн тохиолдолд липопротейн нь LDL рецептороосоо салж, улмаар хоёрдогч лизосомоор задлагддаг. Рецептор өөрөө нэг минутын хугацаанд хэд хэдэн удаа цэвэрлэгдэж, эсийн гадаргуу дээгүүр хөдлөн, хаана дахин эндоцитозыг явуулахад хэрэгтэй байгаа тэр хэсэг рүү шилжин нүүдэллэдэг. Эсийн гадаргуу дээрх рецепторын тоо нь холестеролын хэр их хэрэгцээтэй болон агууламжтай хүчтэй хамааралтай байдаг. Тухайлбал эсийн дотоод холестеролын агууламж ихэссэн тохиолдолд ЛДЛ рецепторын тоо буурдаг. Холестеролын ихсэлт нь орчин үед липид бууруулах эмүүдийн үйлдлийн гол бай, холестеролын бионийлэгжлийн гол фермент болох β-гидрокси β-метилглутарал V CoA редуктаза-ийн нийлэгжлийг дарангуйлдаг. Энэ 2-ийн зохицуулалт нь эсийн дотоод холестеролын хэмжээг хэвийн байдалд оруулах механизм болж өгдөг.
II.2.1 Их нягттай липопротейд (HDL) болон холестеролын эргэх зөөвөрлөлт
LDL холестерол хэвийн болон бага хэмжээтэй байгаа үзүүлэлтийн цаана HDL липопротейдын хэмжээ буурсан байх нь судас хатуурлын нэг эрсдэлт хүчин зүйл болж байгааг сүүлийн үеийн эпидемиологийн судалгаанууд тодорхойлоод байна29. HDL-ийн хэмжээ багасахад хүргэдэг генетикийн шалтгаанд доорх хүчин зүйлүүдийн эмгэгшил гол үүрэг гүйцэтгэнэ. Үүнд:
1. Апо А1-С11 уургуудын ген
2. Липопротейн липаза
3. Холестеролын эфир шилжүүлэгч уураг
4. Элэгний липаза
5. Лектин холестерил трансфераза гэсэн липидийн солилцоонд чухал үүрэгтэй хүчин зүйлүүд багтдаг байна. Harper болон Jackson (1999) нар АНУ-ын нийт эрэгтэйчүүдийн 11% нь HDL-ийн хэмжээ бага байдаг гэсэн судалгааны дүгнэлтэд хүрсэн боловч яагаад эрэгтэйчүүдэд илүүтэйгээр энэ өөрчлөлт үүсдэгийг аутосомын рецессив байдлаар удамшиж буйтай холбож тайлбарлах оролдлого гарсан ч энэ нь тийм ч хангалттай тайлбар биш байсан ба одоо хүртэл шалтгааныг бүрэн тодорхойлж чадаагүй байгаа юм.
Сүүлийн арван жилд HDL холестеролын судас хамгаалах үйлдлийн молекул суурь механизмын талаар нэлээн сайн судалж мэдэж авсан билээ (хүснэгт 2). HDL нь холестролын эргэх зөөвөрлөлтийн гол эффектор бөгөөд энэ нь захын эд эрхтэнээс, тухайлбал судасны хананд үүссэн товруунаас холестеролыг эргэн элгэнд авчирч зөөвөрлөдөг үйлдэл юм.
Судас хатуурлын эмгэг үүсэхэд нөлөөлж буй гений шинэ мутацийг тодорхойлох олон арга байгаагаас Single strand conformation polymorphism analysis (SSCP) болон Denaturing gradient gel electrophoresis (DGGE) гэсэн PCR-д суурилсан 2 аргыг өргөн хэрэглэж байгаа юм. Нийт 10-н Аполипопротейн болон 4-н Липопротейнд хамаарал бүхий маш олон генүүд 1,2,3,6,8,11,15,16 болон 19-р хромосомуудаас тодорхойлогдсон билээ. Улмаар эдгээр генүүдийн мутацийн ихэнх нь удамшлын шалтгаан бүхий гиперхолестеремийг үүсгэдэг. Улмаар LDL холестролын хэмжээ ихсэж, ялгарах нь багасаснаас гиперхолестереми үүсэх ба LDL болон холестеролын хэмжээ ихсэх нь зүрх судасны эмгэг үүсэж хөгжих эмгэг жамын хүчин зүйл төдийгүй эмнэл зүйн эрсдэлийг илэрхийлэх ач холбогдол бүхий үзүүлэлт бөгөөд ихэнх тохиолдолд LDL-ийн хэмжээ төрөлхийн ихсэлттэй өвчтөнүүдэд 35 нас гэхэд зүрхний дутагдал үүсдэг байна.
III.1 Гэр бүлийн гиперхолестеролеми
LDL рецепторын дутагдал нь төрөлхийн гиперхолестереми, улмаар судас хатуурал цагаасаа эрт үүсэх үндсэн шалтгаан болдог ба аутосомын кодоминант хэлбэрийн удамшлын эмгэг юм. Төрөлхийн гиперхолестеринемийн үед цусан дах LDL холестеролын хэмжээ байнгын ихэссэн байдгаас гадна ксантома болон судас хатуурлын шинж эрт үед илэрдэг. Гетерозигот удамшлын гиперхолестеринемийн тохиолдол нийт хүн амын дунд 500-д 1 тохиолддог ба цусан дах липидийн хэмжээ 300-600 мг/дл хооронд хэлбэлзэлтэйгээр ихэссэн байдаг. Ийм үзүүлэлт бүхий хүмүүсд 30 нас гэхэд титэм судасны хатуурал үүссэн байдаг. Харин гомозигот тохиолдолд энэ өвчин маш их хүнд байдлаар явагдах нь ойлгомжтой. Энэ үед цусан дах липидийн хэмжээ 600-аас 1000 mg/dl хүртэл хэмжээнд ихэссэн байдаг ба бага насанд ксантома, титэм судасны хатуурал үүсэж, 10-15 насанд нь зүрхний инфаркт эсвэл тархинд цус харвах зэрэг хүндрэлүүд тохиолддог байна. Гэхдээ тохиолдлын хувьд гомозигот хэлбэр нь 1 сая хүнд 1 тохиолддог.
Гэр бүлийн буюу төрөлхийн гиперхолестеремийн гол шалтгаан нь LDL рецепторыг энкодлогч гений мутаци үүссэнээс уг рецепторын үйл ажиллагаа, тухайлбал; рецепторын уургийн нийлэгших, холбох, нэвтрүүлэх болон илүүдлийг гаргах ажиллагаанд эмгэг үүссэнээр цусан дах холестеролын хэмжээ ихсэх явдал юм. Одоогоор уг эмгэгийг үүсгэдэг 350 гаруй гений мутацийг тодорхойлсон байна. Эдгээр мутаци нь албан ёсоор Хүний Гений Мутацийн Санд бүртгэгдсэн бөгөөд http://www.uwcm.ac.uk веб хуудаснаас олж үзэж болно. Эдгээр мутаци нь таван үндсэн бүлэгт хуваагдана.
I Бүлгийн мутаци нь (null alleles) рецепторын нийлэгжилд үүссэнээс энэ үед ЛДЛ рецептор байдаггүй байна.
II Бүлгийн мутаци нь (transport defective alleles) зонхилон тохиолддог мутаци бөгөөд эсийн дотор эндоплазмын тор болон Гольджийн аппаратын хоорондох тээвэрлэлтэд бүрэн хориг (2A) үүссэн, эсвэл тээвэрлэлт удааширсан (2B) байдлаар илэрдэг.
III Бүлгийн мутаци нь (binding defective alleles) апо-В болон Е –гээр дамжуулан ЛДЛ-ийг холбох чадваргүй рецепторыг нийлэгжүүлдэг.
IV Бүлгийн мутаци нь (internalization defective alleles) ЛДЛ –г хэвийн холбох чадвартай рецепторыг нийлэгжүүлдэг боловч эс рүү нэвтрүүлж чаддаггүй.
V Бүлгийн мутаци нь ЛДЛ-г хэвийн байдлаар холбож нэвтрүүлдэг боловч эндосомоос ЛДЛ-г гаргаж чаддаггүйгээс их нягттай липопротейд нь эсийн гадаргуу дээр чөлөөлөгдөж, эдээс зайлуулагдаж чаддаггүй байна.
Гетерозигот мутант нь хэдийгээр нэг эмгэг аллелыг агуулдаг ч, мөн өөр нэгэн эрүүл аллелтай учраас дээрх рецепторын үйл ажиллагаа хагас түвшинд хадгалагдсан байдаг.
II.1.2. ABCA1/SR-B1 рецептор ба HDL багасах хам шинж (Таngier-ийн өвчин)
HDL-ийн антиатероген үйлчлэлийн гол механизм нь захын эсүүдээс холестеролыг эргэн элэг рүү зөөх үйл явц билээ. Холестеролын эргэх зөөвөрлөлтийн эхлэл шат нь одоогоор бүрэн тайлбарлагдаагүй байна. Энэ зөөх үйл явц болон HDL-ийн бодисийн солилцоонд цэвэрлэгч буюу скавенжер рецептор В1 (SR-B1) болон аденозин трифосфат-холбогч кассете зөөвөрлөгч-1 (ABCA-1) гэсэн 2 уураг илүүтэйгээр голлон оролцдог ба хоёулаа эсээс холестеролыг гаргах үйл явцыг дэмждэг байна. Олон тооны проспектив судалгаанууд HDL бага байх нь титэм судасны хатууралтай шууд хамааралтай байгааг тодорхойлсон байдаг ба харин зарим амьтад (transgenic) дээр хийгдсэн судалгаа нь холестеролын эргэх зөөвөрлөлтийн түвшин нь HDL-ийн хэмжээтэй хүчтэй хамааралтай биш гэдэг нь харагдсан. Тухайлбал: SR-B1-ийн дутагдалтай амьтанд HDL хэдийгээр өндөр байсан ч тухайн амьтанд хүнд хэлбэрийн судас хатуурал явагдаж байсан. Мөн SR-B1-ийн ялгарал ихтэй хулганад элэгний HDL-ийг холбох үйл ажиллагаа идэвхжсэнээс цусанд HDL хэмжээ багассан нь харагдаж байсан. Иймээс HDL-ийн бага хэмжээ нь холестеролын эргэх зөөвөрлөлт сайн байгаа төдийгүй, титэм судасны хатуурлын эсрэг үйлдлийг харуулж байна. Харин ABCA-1 гений мутациас ABCA-1-ийн дутагдал буюу Тангиерийн өвчин үүсдэг бөгөөд энэ үед холестеролыг холбох апо А/I байхгүй болсон байдаг. Энэ үед HDL-н хэмжээ багасах нь дээр дурдсанчлан холестеролын эргэх зөөвөрлөлт сайн байгаа болон судас хатуурлын эсрэг үйл идэвхтэй байгааг харуулах үзүүлэлт болдоггүй, харин эсрэг, хоруу чанартай үйл ажиллагааны идэвхжлийг харуулдаг. Эдгээр генүүдийн мутаци нь хүнд хэлбэрийн судас хатууралтай хавсрах бөгөөд одоогоор SR-B1 болон ABCA-1 гений мутацийн хэд хэдэн шинэ хэлбэрүүдийг илрүүлэн судалж байна.
Апо В-100 буюу төрөлхийн Апо В-ийн гажиг нь (FDB) хүнд хэлбэрийн судас хатуурлыг үүсгэдэг. Саяхнаас эрдэмтэд Апо В-100 болон Апо Е-ийн лигандын бүлэгт хамаарах гажгуудыг тодорхойлсон бөгөөд энэ нь тэдгээрийг рецептортойгоо гаж байдлаар холбогдоход хүргэдэг байна. Апо В-100-ийн мутацитай хүмүүс төрөлхийн гиперхолестеремитэй хүмүүстэй ижил эмнэл зүйн шинж үзүүлдэг. Эдгээр хүмүүст сийвэнгийн ЛДЛ-ийн түвшин 300 мг/дл хүртэл ихэссэн байдаг. Аполипопротейн-100 нь бага болон маш бага нягттай липопротейдээс тогтсон уураг бөгөөд Апо В-100-г LDL рецепторт холбосноороо дээрх липопротейдүүдийг плазмаас зайлуулах үүргийг гүйцэтгэдэг. Апо В-г хариуцсан ген нь 43к урттай, 29 экзоноос тогтдог бөгөөд 2-р хромосомд байрладаг байна. Хамгийн олон тохиолддог мутаци нь Апо-В–ийн 3500 кодонд тохиолддог ба энэ нь аутосомын кодоминант байдлаар удамшдаг. Апо В-100-ийн гений 26-р экзоны амин хүчлийн дараалал дахь нэг ширхэг амин хүчил, тухайлбал глутамин нь аргининээр (GGG→GAG) солигдсоноос уг эмгэг үүсдэг. Европын хүн амын дунд уг мутацийн тархалт нь төрөлхийн гиперхолестеремитэй ойролцоо буюу 500 хүн амын дунд 1 тохиолддог байна. Үүнээс гадна мөн 3500 кодонд аргинин триптофанаар солигдсоноос, 3531 дэх кодонд аргинин цистейнээр солигдсоноос үүссэн гажгууд шинээр тодорхойлогдоод байна. Эдгээр Апо В-100-ийн гажгуудын үед LDL рецептортой холбогдох нь багассанаас холбогдох чадвар нь 5-27% болж буурдаг байна. Яагаад ЛДЛ рецептортой холбогдох нь энэ гажгуудын үед буурдагийг судлаачид нээж олсон байна. Хэвийн үед Апо В–ийн эхэн 89% нь өөрийн төгсгөл дэх карбоксил (COOH) бүлгийг эргүүлэн 3500 кодоны Аргининтэй холбосноор ЛДЛ –ийн бүтцүүдийг ороосон цагираг бүс үүсгэж, ингэснээрээ апо В-100-г ЛДЛ рецептортэй холбогдох гол бүтэц болох В хэсэгтэй (3359-ээс 3369 хоорондын үлдэгдэл) холбогдох боломжийг олгодог. Харин амин хүчлийн өөрчлөлт нь шууд ЛДЛ рецептортой холбогдох явцыг саатуулж байгаа биш, харин энэ өөрчлөлт нь В хэсгийн хүчийг сулруулснаар (demasking) ЛДЛ рецептортой тохиромжтой байдлаар холбогдох явдлыг хаадаг байна. Хэдийгээр Апо В-ийн гажгууд нь төрөлхийн (гэр бүлийн) гиперхолестеремигээс өөр ч гэсэн, липид бууруулах эмийн бэлдмэлүүд нь Апо В гажгийн үед төрөлхийн гиперхолестеремийн гетерозигот хэлбэртэй хүмүүст үзүүлж байсан шиг боломжийн үр дүн үзүүлж байсан. Үүнээс гадна Апо Е хамааралтайгаар судас хатуурах буюу Гиперлипидемийн III хэлбэрийн төрөлхийн мутаци элбэг тохиолддог байна. Аполипопротейн Е нь хиломикрон, IDL, VLDL болон HDL –ийн Е хэлбэрийн бүтцэд оролцдог. Апо Е-ийн гол үүрэг нь LDL рецептор болон LDL рецептор хамааралт уурагтай холбогдож, липопротейн липаза ферментийн үйлчлэлээр липолизд орсон хиломикрон болон VLDL-ийн үлдсэн үлдэгдэл хэсгүүдийн катаболизмыг эрчимжүүлэх үүрэгтэй. Апо Е-ийн ген нь 3.7 Кв урттай ба 19-р хромосомд байрладаг. Энэ нь 1.2 кв –ийн хэмжээтэй зөөврийн РНХ-г энкодлодог 4 экзоноос тогтдог. Апо Е уураг нь 299 амин хүчлээс тогтдог, полиморф уураг бөгөөд энэ полиморф хэлбэр нь нэг гений локусд Е2, Е3 болон Е4 гэсэн гурван аллел байрласантай холбоотой үүсдэг байна. Апо Е2/2 хэлбэрийн мутаци нийтлэг тохиолддог бөгөөд энэ нь апо Е2 аллель дах 158-р байрлалд цистейн нь аргининээр солигдсонтой холбоотой үүсдэг. Эмнэл зүйд энэ хэлбэрийн гажиг нь рецессив гиперхолестеремийн 3-р хэлбэртэй хүмүүсийн ихэнх хувьд нь олдсон байна. Энэ хэлбэрийн гажгийн үед Апо Е нь ЛДЛ рецептортой холбогдоход эмгэгшил үүссэнээс хиломикрон болон β- VLDL –ийн үлдэгдэл хэсгүүд ихсэж, энэ нь захын эдүүдэд макрофагаар залгигдан, улмаар хөөмөл эсүүдэд шилжин хувирдаг. Хоолны дэглэм эмчилгээгээр эмчлэгдэж болдог ба зарим тохиолдолд эмийн (nicotinic acid and fibric acid) эмчилгээ шаардагддаг.
Эндотелийн нитрик оксид синтаза (eNOs) фермент нь судасны эндотельд нитрик оксидыг (NO) амин хүчил Л-Аргининээс нийлэгжих явцыг идэвхжүүлж байдаг байнгын үйлчлэл бүхий фермент юм. NO хамааралтайгаар эндотель нь судасны тонус сулруулж амраах, тромбоцитийн агрегаци, гөлгөр булчингийн эсийн пролифераци болон шинээр судасжих зэрэг үйл явцуудыг өдөөдөг. eNOs-ийн идэвх нь эсийн дотоод, уураг хоорондын болон ферментийн исэлдэн фосфоржих гэх мэт маш олон механизмаар зохицуулагдана. eNOs-ийн хамааралт замын алдагдал нь NO-ийн үйлдлийн хүрээг багасгаснаар судас хатуурах эмэг жамын нэг гол механизм нь болж өгдөг. eNOs-ийн ген нь 7-р хромосомд 21 кб –ийн урттай 26 экзоноос тогтдог. eNOs-ийн идэвхийг зохицуулах механизмын талаар хэд хэдэн судалгаанууд хийгдсэн бөгөөд eNOs нь Ser1177-д serine/theronine kinase (Akt/PKB)-аар Са хамааралт замаар фосфоржин идэвхждэг. Харин eNOs нь кавеолин 1-тэй кавеолин 1 шатчилсан домайнээр дамжуулан үйлчилснээр eNOs-ийн идэвх дарангуйлагддаг. Брадикинин болон shear stress зэрэг агонистууд нь эсийн доторх кальцийг дайчлан, кальмодулиныг eNOs-той холбож, кавеолин 1-ийг ферментеес салгадаг. Эсийн доторх Са хэмжээ эргэн хэвийн байдалдаа ороход eNOs-кавеолины холбоо эргэн бий болдог. Дээр дурдсанчлан eNOs-ийн идэвх нь олон янзын физиологийн нөхцөлд маш түргэн явагдах фосфоржих/фосфоргүйжих үйл явцаар зохицуулагддаг ба үүнд нь Thr 495 болон Ser 1177 гэсэн 2 гадаргуугийн хэсэг голлох үүрэгтэй оролцоно. Ser 1177 нь serine/theronine kinase Akt/PKB-аар ба Thr 495 нь протейн киназа С-р фосфорждог. Кальмодулин холбох домайнд Thr 495-ийн фосфоржих үйл явц нь Кальци-Кальмодулинын комплексийг (CaM) холбогдохоос сэргийлж ингэснээрээ eNOs-ийн идэвхийг дарангуйлдаг. Харин идэвхжих үед нь Ser 1177 фосфоржилт явагдахын хамтаар Thr 495 нь фосфатаза PP1-ийн тусламжтайгаар дефосфорилизаци болдог. Ингэж Кальци-Кальмодулины комплекс eNOs-той холбогдсоноор NO-ийн бүтээгдэхүүнийг ихэсгэж өгдөг. Сүүлийн үеийн судалгаанууд цусан дахь холестерол липидийн ихсэлт нь дээрх зохицуулгын тогтолцоонд нөлөөлж, эндотелийн NO-ийн нийлэгшлийг багасгаж байгааг тодорхойлоод байна. Үхрийн аортын эндотелээс авсан эсүүдийг хэвийн липидийн хэмжээтэй болон липид ихсэлттэй хүмүүсийн ийлдсэнд өсгөвөрлөхөд ЛДЛ их хэмжээтэй ийлдсэнд өсгөвөрлөгдсөн эсүүд дээр NO идэвх буурч байгаа нь ажиглагдсан байна. Энэ өөрчлөлт нь кавеолин 1 уургийн ялгарал эрчимжсэнтэй холбоотойгоор кавеолин 1 болон eNOs-н гетерокомплекс үүссэнээр ферментийг идэвхгүй байдалд барьж байдагтай холбоотой. Учир нь өөр бусад судалгаагаар кавеолин 1-ийн ялгаралт нь липид бууруулагч статин бүлгийн эмүүдийг хэрэглэх үед дарангуйлагдаж байсан нь харагдсан байна. Судлаачид гиперхолестереми болон eNOs-ийн идэвх хоорондын эмгэг жамын зураглалыг доорх байдлаар тайлбарлаж байна. Цусанд липидийн хэмжээ бага байгаа тохиолдолд SREBP уураг (стеролд хариу үйлдэлт элементийг холбогч уураг) эндоплазмын тороос SREBP уургийн чөлөөлөлтийг идэвхжүүлэгч (SCAP) уургаар салгагдан SCAP-SREBP комплекс үүсгэн Гольджийн аппаратад зөөвөрлөгдөн очдог. Тэндээ S1 болон S2 (site 1 болон 2) протеаза гэсэн 2 ферментээр дарааллын дагуу огтлогдон салгагдсанаар SREBP-2 уургийг үүсгэдэг. Улмаар энэ уураг нь бөөмд нэвтрэн Кавеолин-1 идэвхжүүлэгч гений SRE (steriol response element)-тэй очиж холбогдсоноороо Кавеолин-1-ийн транскрипцийг дарангуйлдаг. Үр дүнд нь кавеолин -1 уургийн хэмжээ багассанаар eNOs-той холбогдох хэмжээ багасаж, улмаар eNOs-ийг дарангуйлах нөлөө багасдаг. Харин эсийн дотоод холестеролын хэмжээ ихэссэн тохиолдолд SCAP-SREBP комплекс идэвхжихгүй, ингэснээр SREBP уураг Эндоплазмын тороос салж чаддаггүй байна. Үр дүнд нь кавеолин 1-ийн транскрипцийг дарангуйлах нөлөө үгүй болж, хэмжээ нь ихэссэнээр eNOs-той ихээр холбогдон, идэвхийг нь дарангуйлж, NO-ийн хэмжээ багассанаар судас хамгаалах болон бусад үйлдлүүд алдагдаж ирдэг байна.
Stary HC, Chandler AB, Dinsmore RE, et al. A definition of advanced types of atherosclerotic lesions and a histological classification of atherosclerosis: a report from the Committee on Vascular Lesions of the Council on Arteriosclerosis, American Heart Association. Circulation 1995;92:1355-1374.
Stary HC, Chandler B, Glagov S, et al. A definition of initial, fatty streak, and intermediate lesions of atherosclerosis: a report from the Committee on Vascular Lesions of the Council on Arteriosclerosis, American Heart Association. Circulation 1994;89:2462-2478.
Jonasson L, Holm J, Skalli O, Bondjers G, Hansson GK. Regional accumulations of T cells, macrophages, and smooth muscle cells in the human atherosclerotic plaque. Arteriosclerosis 1986;6:131-138.
Kovanen PT, Kaartinen M, Paavonen T. Infiltrates of activated mast cells at the site of coronary atheromatous erosion or rupture in myocardial infarction. Circulation 1995;92:1084-1088.
Hansson GK, Holm J, Jonasson L. Detection of activated T lymphocytes in the human atherosclerotic plaque. Am J Pathol 1989;135:169-175.
van der Wal AC, Becker AE, van der Loos CM, Das PK. Site of intimal rupture or erosion of thrombosed coronary atherosclerotic plaques is characterized by an inflammatory process irrespective of the dominant plaque morphology. Circulation 1994;89:36-44.
Frostegеrd J, Ulfgren AK, Nyberg P, et al. Cytokine expression in advanced human atherosclerotic plaques: dominance of pro-inflammatory (Th1) and macrophage-stimulating cytokines. Atherosclerosis 1999;145:33-43. [CrossRef][ISI][Medline]
Hackett D, Davies G, Maseri A. Pre-existing coronary stenosis in patients with first myocardial infarction are not necessarily severe. Eur Heart J 1988;9:1317-1323.
Davies MJ. Stability and instability: two faces of coronary atherosclerosis: the Paul Dudley White Lecture 1995. Circulation 1996;94:2013-2020.
Falk E, Shah PK, Fuster V. Coronary plaque disruption. Circulation 1995;92:657-671.
Breslow JL. Mouse models of atherosclerosis. Science 1996;272:685-688.
Skеlйn K, Gustafsson M, Rydberg EK, et al. Subendothelial retention of atherogenic lipoproteins in early atherosclerosis. Nature 2002;417:750-754. [CrossRef][Medline]
Leitinger N. Oxidized phospholipids as modulators of inflammation in atherosclerosis. Curr Opin Lipidol 2003;14:421-430. [CrossRef][ISI][Medline]
Nakashima Y, Raines EW, Plump AS, Breslow JL, Ross R. Upregulation of VCAM-1 and ICAM-1 at atherosclerosis-prone sites on the endothelium in the apoE-deficient mouse. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1998;18:842-851.
Dai G, Kaazempur-Mofrad MR, Natarajan S, et al. Distinct endothelial phenotypes evoked by arterial waveforms derived from atherosclerosis-susceptible and -resistant regions of human vasculature. Proc Natl Acad Sci U S A 2004;101:14871-14876.
Massberg S, Brand K, Gruner S, et al. A critical role of platelet adhesion in the initiation of atherosclerotic lesion formation. J Exp Med 2002;196:887-896.
Eriksson EE, Xie X, Werr J, Thoren P, Lindbom L. Importance of primary capture and L-selectin-dependent secondary capture in leukocyte accumulation in inflammation and atherosclerosis in vivo. J Exp Med 2001;194:205-218.
Cybulsky MI, Gimbrone MA Jr. Endothelial expression of a mononuclear leukocyte adhesion molecule during atherogenesis. Science 1991;251:788-791.
Boring L, Gosling J, Cleary M, Charo IF. Decreased lesion formation in CCR2-/- mice reveals a role for chemokines in the initiation of atherosclerosis. Nature 1998;394:894-897. [CrossRef][Medline]
Gu L, Okada Y, Clinton SK, et al. Absence of monocyte chemoattractant protein-1 reduces atherosclerosis in low density lipoprotein receptor-deficient mice. Mol Cell 1998;2:275-281. [CrossRef][ISI][Medline]
Lesnik P, Haskell CA, Charo IF. Decreased atherosclerosis in CX3CR1-/- mice reveals a role for fractalkine in atherogenesis. J Clin Invest 2003;111:333-340. [CrossRef][ISI][Medline]
Veillard NR, Kwak B, Pelli G, et al. Antagonism of RANTES receptors reduces atherosclerotic plaque formation in mice. Circ Res 2004;94:253-261.
Lutters BC, Leeuwenburgh MA, Appeldoorn CC, Molenaar TJ, van Berkel TJ, Biessen EA. Blocking endothelial adhesion molecules: a potential therapeutic strategy to combat atherogenesis. Curr Opin Lipidol 2004;15:545-552. [CrossRef][ISI][Medline]
Smith JD, Trogan E, Ginsberg M, Grigaux C, Tian J, Miyata M. Decreased atherosclerosis in mice deficient in both macrophage colony-stimulating factor (op) and apolipoprotein E. Proc Natl Acad Sci U S A 1995;92:8264-8268.
Peiser L, Mukhopadhyay S, Gordon S. Scavenger receptors in innate immunity. Curr Opin Immunol 2002;14:123-128. [CrossRef][ISI][Medline]
Janeway CA Jr, Medzhitov R. Innate immune recognition. Annu Rev Immunol 2002;20:197-216. [CrossRef][ISI][Medline]
Xu Q. Role of heat shock proteins in atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002;22:1547-1559. [Free Full Text]
Miller YI, Chang MK, Binder CJ, Shaw PX, Witztum JL. Oxidized low density lipoprotein and innate immune receptors. Curr Opin Lipidol 2003;14:437-445. [CrossRef][ISI][Medline]
Edfeldt K, Swedenborg J, Hansson GK, Yan ZQ. Expression of toll-like receptors in human atherosclerotic lesions: a possible pathway for plaque activation. Circulation 2002;105:1158-1161.
Bjorkbacka H, Kunjathoor VV, Moore KJ, et al. Reduced atherosclerosis in MyD88-null mice links elevated serum cholesterol levels to activation of innate immunity signaling pathways. Nat Med 2004;10:416-421. [CrossRef][ISI][Medline]
Bobryshev YV, Lord RSA. Ultrastructural recognition of cells with dendritic cell morphology in human aortic intima: contacting interactions of vascular dendritic cells in athero-resistant and athero-prone areas of the normal aorta. Arch Histol Cytol 1995;58:307-322. [ISI][Medline]
