Инноваци - Шинэ Санаа, Шинэ Нээлт, 2009, 1(6-1)
Хэсэгчилсэн эпилепсийн уналт таталтын эмчилгээнд карбамазепины зохистой хэрэглээний үр дүн
( Судалгааны өгүүлэл )
1-Health Sciences University of Mongolia, 3-Shastin Memorial Central Hospital
Абстракт
Purpose
The aim of the present study was to determine the effective dose of Carbamazepine according to the serum level concentration.
methods
20 patients with symptomatic focal epilepsy: 10 males and 10 females included in the study. The average age was 31.8± 8.9 (range 16-50 years).The mean duration of partial seizure was 11.4 ±5.8 years. All patients were using inappropriate doses of Carbamazepine and most of patients were taking it irregularly. Patients were follow–upped during 3 months. Initial dose of treatment was 9.4 ± 2.2 mg/kg. Pharmacokinetic analysis was performed by ABBOTT TDXFLX immunofluorescence autoanalyser in the Laboratory department of the Central Clinical Hospital. The blood samples were collected from patients in the morning before taking the morning dose and after 2 hours.
Results
Therapeutic effective serum level of Carbamazepine in 8 seizure free patients (40%) was 8.25 ±2.11 µg/ml (range 6.89- 10.77), daily average dose 10.63±2.57mg/kg. Adverse effects were observed in 7 patients. Average side effect dose was 14.0 ±3.3 mg/kg and 1275±125 mg (p<001), serum level was 9.4±2.2 µg/ml.
One patient had skin rash, drowsiness, ataxia, tremor, diplopia, vomiting and headache. However those syndromes were disappeared when dose of the drug was reduced. Adverse effects registration was performed.
Conclusions
Our results clearly demonstrates that is no difference of the response of Carbamazepine between Mongolian patients and patients from other Asian and Western country. The study has been approved at ≠20/6 meeting of Biomedical Ethics Committee in 16 Jun 2005.
Удиртгал
Карбамазепин нь энгийн ба нийлмэл хэсэгчилсэн эпилепси, хоёрдогч хүчлэх чичирхийлэх таталтын эмчилгээнд сонгох эхний эгнээний эм юм. 10, 16
Бүх насны хүмүүст хэрэглэх бололцоотой, хэсэгчилсэн эпилепсийн таталтанд карбамазепины монотерапи 75-85% үр дүнтэй бөгөөд бараг 50%-д таталтыг зогсоодог. 9
Карбамазепин элэгний микросомийн цитохром Р-450 изоэнзим [3A4 isoenzyme], тухайлбал CYP-450, II B ба CYP -450, II С –ийн тусламжтайгаар урвалд орж идэвхтэй нэгдэл carbamazepin-10,11 эпоксид диол болж хувирдаг. 29 Ууж хэрэглэхэд аажим шимэгдэж, хэрэглэснээс 24 цагийн дараа цусан дахь тун хамгийн өндөр түвшиндээ хүрдэг, 29 биошингэц 70-95%, хагас задралын хугацаа 10-12 цаг, уурагтай холбогдолт 75–80% , тун тогтворжих хугацаа 4-7 хоног, эмчилгээний тун хүүхдэд 30 мг/кг/өдөр, насанд хүрэгсдэд 20 мг/кг/өдөр болохыг судлаачид тогтоосон. 9
Сүүлийн жилүүдэд эпилепсийн эсрэг эмийн клиник фармакологийн практикт шинэ хандлага гарч эмийн цусны сийвэн дэх тунг хэмжсэнээр эпилепсийн эсрэг эмийн эмчилгээний хяналт явуулах боломжтой болсон. Ингэснээр эмчилгээний үр дүнг дээшлүүлэх, гаж нөлөө үүсэхээс сэргийлэх боломжтой болж байгаа юм. 15, 23, 32, 33 Карбамазепины цусны сийвэн дэх идэвхтэй концентрац нь 4-12 нг/мл байдаг. 5, 9, 13
Эпилепсийн эмийн эмчилгээнд олонх өвчтөний хувь хүн бүрийн хариу урвал нилээд өөр өөр байдаг. 13, 18 Цусны сийвэн дэх эмийн тун эмчилгээний хүрээнд байхад, олон тохиолдолд эмчилгээ үр дүнтэй байдаггүй учраас өвчтөн бүрт тохирсон эмийн тунг сонгох нь чухал болдог. 22-25, 34
Таталтын эсрэг эмийг адил тунгаар хэрэглэж буй адил жин, настай хүмүүст эмийн фармакокинетик өөр өөр байж болдог. Эмийн фармакокинетикийн өөрчлөлтөөс уламжлаад цусны сийвэн дэх эмийн концентрац өөрчлөгддөг. Үүнд нөлөөлөх гол хүчин зүйлс нь хувь хүний онцлог, нас, удамшлын онцлог, өвчлөлөөс шалтгаалсан эмийн кинетикийн өөрчлөлт, хоол боловсруулах замын эмгэг, элэгний эмгэг, бөөрний эмгэг, эмийн харилцан нөлөөлөл зэрэг болно 1, 2
Карбамазепиныг эмчилгээний тунгаар хэрэглэж буй өвчтөнүүдэд дотор муухайрах, бөөлжих, хоолны дуршил буурах, хэхрүүлэх зэрэг ходоод гэдэсний замын өөрчлөлт 5-10%, тунгаас хамаарсан нойрмоглох, нүдэнд юм хоёрлох, нистагм, бие сулрах, ядрах, толгой өвдөх, эргэх, тэнцвэр алдах шинж илэрдэг. 32
Карбамазепины олонтаа тохиолдох харьцангуй өвөрмөц гаж нөлөөнд арьс шарлах, апластик цус багадалт, лейкопени, лимфопени, тромбоцитопени, улайрал, арьсанд тууралт гарах, тархмал эритема, олон хэлбэрийн улайрал (Стивенс–Жонсоны хам шинж), эксфолиатив дерматит ба улаан чонон яртай төстэй хам шинж, цусанд натрийн хэмжээ багасах, бэлгийн ба тиреоид дааврын тэнцвэржил өөрчлөгдөх зэрэг ордог. 14, 27
Манай улсын эмнэлзүйн практикт 1980-аад оноос карбамазепиныг өргөн хэрэглэж ирсэн боловч, зөвхөн эмнэлзүйн шинж тэмдэг, таталтын тоо цөөрснөөр үр дүнг хэмжиж ирсэн бөгөөд өнөө хэр Монгол хүнд карбамазепины эмчилгээний тунгийн хяналт, фармакокинетикийн үзүүлэлтийг судлан тогтоогоогүй нь энэхүү судалгааг хийх үндэслэл боллоо.
Зорилго
Карбамазепины фармакокинетикийн үзүүлэлтүүдийг тодорхойлж, хэсэгчилсэн эпилепсийн үед таталтыг зогсоох тунг тогтооход оршив.
Зорилт
Дээрх зорилгодоо хүрэхийн тулд дараах зорилтуудыг дэвшүүлэн тавьлаа.
1. Карбамазепины цусны сийвэн дэх тунг тогтоох
2. Карбамазепины тархалтын эзлэхүүн, клиренс, хагас задралын хугацааг тодорхойлох
3. Хэсэгчилсэн эпилепсийн таталт зогсоох тунг тодорхойлох
Аргазүй
Бидний судалгаанд хэсэгчилсэн эпилепсийн таталттай (ХЭТ) 16-50 насны (дундаж нас 31.8±8.9 жил), эрэгтэй 10 (50%), эмэгтэй 10 (50%) нийт 20 тохиолдол хамрагдав.
ЭТОУН-ийн Их хурлаас (1989) гаргасан эпилепсийн ангиллын эмнэлзүй, ЭЭГ-ийн шалгуурыг баримтлан мэдрэлийн үзлэг, тархины компьютер томографи, клиник биохимийн шинжилгээ (албумин, глюкоз, бамбайн даавар, элэгний үйл ажиллагаа), электролит (натри, кали, кальци), нүдний уг, ЭКГ, дотор эрхтэний ЭХО болон бусад шаардлагатай шинжилгээгээр оношийг баталгаажуулсан.
Компьютер томограммын шинжилгээгээр бүтцийн өөрчлөлт 7 (35%) өвчтөнд илэрснээс тархины мэс заслын дараах өөрчлөлт 4, уйланхай 1, зүүн чамархайн дагз хэсгээр нягтрал буурсан 2 тохиолдол тус тус байлаа.
Судалгааг дараах 2 бүлэгт явуулсан. Үүнд:
1. Уналтын давтамжийг тогтмол хянасан стандарт эмчилгээний бүлэгт эпилепсийн хэсэгчилсэн таталттай 16–60 насны (дундаж нас 29.9±8.7 жил) нийт 15 тохиолдол, үүнээс эрэгтэй 7 (46.7%), эмэгтэй 8 (53.3%) хамрагдсан. Биеийн дундаж жин 64±10.2 кг, хэт тарган, хэт туранхай биш, элэг, бөөр, хоол боловсруулах зам, бамбайн өвчлөлгүй, тамхи, архи хэрэглэдэггүй, харшилгүй хүмүүсийг сонголоо. Жирэмсэн эхчүүд хамрагдаагүй.
Таталт эхэлсэн нас 17±5.9 (р<005), үргэлжилсэн хугацаа 2–16 жил (11.4±5.8), таталтын давтамж сард 15 удаа таталт өгсөн 5 хүн, сард 6–10 удаа таталт өгсөн 5 хүн, сард 10–с дээш удаа таталт өгсөн 5 хүн тус тус байв.
2. Таталтын давтамж хяналтгүй, стандарт бус эмчилгээний бүлэгт эпилепсийн хэсэгчилсэн таталттай 22-40 насны (дундаж нас 33.8±9.2) 5 тохиолдол, үүнээс эрэгтэй 3(60%), эмэгтэй 2(40%), таталт эхэлсэн дундаж нас 19±3.2, үргэлжилсэн хугацаа 5-12 жил байв.
Өвчтөн бүрт судалгааны карт, таталтын хуанли хөтөлсөн.
ХЭТ-нд карбамазепины стандарт эмчилгээг мөрдөв. Эмчилгээг 780 мг/хоног, 9.4±2.2 мг/кг эхэлж таталт зогсох, гаж нөлөөний шинж илэртэл тунг нэмж, эмчилгээний үр дүнг 2 сарын дараа давтан шинжилгээ хийв. Стандарт эмчилгээний өмнө, дараа цусан дахь эмийн хяналт хийв. Фармакокинетикийн шинжилгээг ABBOTT, TDXFLX иммунофлюоресценц автоанализатор ашиглан УКТЭ-ийн лабораторийн тасаг, ЭМШУИС–ийн АУС-ийн Эм судлалын тэнхимд гүйцэтгэв. Судалгаанд Герман улсын CARBAMAZEPINE TABLET 0.2 шахмал, эмийн сийвэн дэх хэмжээг тодорхойлогч урвалжуудыг ашиглав.
Карбамазепины фармакокинетикийн үзүүлэлтүүдийг дараах томъёогоор бодож гаргав.
1. Тархалтын эзлэхүүн Vd =D/Cp
Үүнд: Vd–тархалтын эзлэхүүн
D - эмийн хэрэглэсэн тун
Cp – сийвэн дэх эмийн хэмжээ
2. Клиренс CL=(D*Vd*F)
Үүнд: S = 1, F=0.7, CL – клиренс
Cp – сийвэн дэх эмийн хэмжээ
3. Хагас задралын хугацаа
T1/2 = k*Vd*F
Үүнд: T1/2 - эмийн хагас задралын хугацаа
Vd – тархалтын эзлэхүүн
K= 0.693, F= 0.7
Үр дүн
ХЭТ–ын шалтгаанд гавал тархины гэмтэл 7 (35.0%), перинатал эмгэг 5 (25.0%), гавал тархины мэс заслын дараах үлдэц 4 (20%), шалтгаан тодорхой бус 1 (5.0%), мэдрэлийн халдвар 2 (10.0%), уйланхай 1 (5.0%) тус тус байлаа.
Таталтын давтамжийг тогтмол хянасан стандарт эмчилгээний бүлэгт карбамазепиныг нийтлэг тун 400-600 мг–аар 10 хоног хэрэглэсний дараа цусан дахь эмийн тунг өглөө өлөн, өглөөний эм ууснаас 2 цагийн дараа, нийт 2 удаа хэмжсэн. Эмчилгээ эхэлсэн тун 9.4±2.2 мг/кг, 780±50 мг бөгөөд таталт зогсох, гаж нөлөөний шинж илэртэл эмийн тунг 3-5 хоног тутамд 100 мг нэмж тохиолдол бүрийн таталт зогсох тунг тодорхойлов.
Арван таван тохиолдолд карбамазепиныг 600-1000 мг–аар 2 сарын турш хэрэглэв. 2 сарын дараа цусан дахь эмийн концентрацийг өглөө өлөн, өглөөний эм ууснаас 2 цагийн дараа 2 удаа тус тус хэмжсэн үзүүлэлтийг Хүснэгт 1–д харуулав.
Хүснэгтээс харахад эмчилгээний явцад ижил тунгаар ууж буй хүмүүсийн цусан дахь тун хэлбэлзэлтэй, минимум түвшин максимумаас 1.6 дахин бага байна. Зарим тохиолдолд эмийн хоногийн тун өндөр байхад цусан дахь концентрац бага байв. 1000 мг-аар ууж буй өвчтөний цусан дахь тун 7.99-10.35 нг/мл байгаа нь 900 мг-аар ууж буй өвчтөний цусан дахь тунгаас (6.15-10.77 нг/мл) бага байв.
Мөн эмийн хоногийн тун бага байхад цусан дахь концентрац өндөр, 600 мг/хоног уухад цусан дахь тун 4.33–10.83 нг/мл; 700 мг-аар ууж буй өвчтөний цусан дахь тун 5.81-9.83 нг/мл нь бараг ялгаа харагдсангүй (Зураг 1).
Хоногт 800 мг 18.2 мг/кг ууж цусан дахь концентрац 7.24–11.83 нг/мл атал гаж нөлөөгүй, таталт зогсоогүй; харин 800 мг/хоног, 11.2 мг/кг, 7.3–8.83 нг/мл болоход таталт бүрэн зогссон байна.
Хоногт 600 мг ууж цусан дахь концентрац 6.05–10.83 нг/мл болоход таталт зогсож, хоногт 750 мг–д цусан дахь концентрац 7.08–10.83 нг/мл хүрж таталтын давтамж өөрчлөгдөөгүй. Энэ нь бүх өвчтөнд карбамазепиныг нэгэн ижил тунгаар өгөхөд үр дүн харилцан адилгүй болохыг харууллаа.
Таталтын давтамж хяналтгүй, стандарт бус эмчилгээний бүлэгт карбамазепиныг нийтлэг тун 200-400 мг–аар 10 хоног хэрэглэсний дараа цусан дахь эмийн тунг өглөө өлөн, өглөөний эм ууснаас 2 цагийн дараа, нийт 2 удаа хэмжсэн. Цаашид карбамазепиныг 200-400 мг–аар (440 мг/хоног, 6.96 мг/кг) 2 сар хэрэглэв. 2 сарын дараа цусан дахь эмийн концентрацийг өглөө өлөн, өглөөний эм ууснаас 2 цагийн дараа 2 удаа тус тус хэмжлээ.
Энэ бүлгийн цусны сийвэн дэх карбамазепины концентрацийг Хүснэгт 2 –д харуулав.
Нийтлэг эмчилгээний дараа цусны сийвэн дэх концентрац 4.21–5.39 нг/мл буюу эмчилгээний хүрээний доод хэмжээнд, харин 2 сарын дараа давтан шинжилгээ хийхэд 1.44–3.11 нг/мл болж түвшин буурлаа. Ийнхүү энэ бүлэгт эмчилгээний дараа цусан дахь концентрац эрчимтэй өөрчлөгдлөө.
Стандарт бус эмчилгээний бүлэгт эмчилгээний өмнөх цусан дахь концентрац 4.21–5.39 нг/мл, эмчилгээний дараа 1.44–3.11 нг/мл болж буурсан бол стандарт эмчилгээний бүлэгт эмчилгээний өмнөх цусан дахь концентрац 6.3–7.45 нг/мл–ээс 6.34–8.53 нг/мл болж өслөө (Зураг 2).
Нийтлэг эмчилгээний эмийн хоногийн дундаж тун 480 мг байсан бол стандарт эмчилгээний дараа эмийн хоногийн дундаж тун 780 мг болж эмийн хоногийн дундаж тун 1.6 дахин, цусан дахь концентрац 1.1 дахин ихэссэн.
Карбамазепины эмчилгээний явцад таталтын давтамж >75% цөөрсөн 3 (20%), > 50% цөөрсөн 1 (6,7%), таталт бүрэн зогссон 9 (60%), үр дүн өгөөгүй 2 (13,3%) тохиолдол байна. Өөрөөр хэлбэл эмчилгээний үр дүн 80% байлаа.
Таталт бүрэн зогссон 9 (60%) тохиолдолд цусан дахь карбамазепины тун 6.89-10.77 нг/мл хооронд хэлбэлзэж, дунджаар 8.7±1.2 нг/мл, хэрэглэх тун 718.18±188.78 мг байв. Таталтын тоо 75%-иар цөөрсөн өвчтөнд цусан дахь карбамазепины тун 5.81-9.76 нг/мл хэлбэлзэж, дунджаар 7.23±0.95 нг/мл, хэрэглэх тун 800±100 мг байлаа (p<005).
Хоёр тохиолдолд карбамазепины хоногийн тун 750±70.71 мг, 15.95±3.18 мг/кг, цусан дахь тун 9.80±0.05 нг/мл боловч, таталтын тоо, давтамж өөрчлөгдсөнгүй, эмэнд мэдрэг бус байдал илэрлээ.
Карбамазепины стандарт эмчилгээний цусан дахь концентрац, тун, таталт зогссон үр дүнг Хүснэгт 3-д харьцуулан үзүүлэв.
Бидний судалгаагаар долоон тохиолдолд (35%) эмийн гаж нөлөө ажиглагдав. 
Карбамазепины хоногийн дундаж тун 1275 мг буюу 14±3.3 мг/кг (р<001), цусан дахь тун 9.4±2.2 нг/мл болоход гаж нөлөө илэрч, нэг хүнд арьсны тууралт, бусад тохиолдолд (30%) төв мэдрэлийн системийн шинж тэмдэг гуйвах, нойрмоглох, нүдэнд юм хоёрлох, салгалах, толгой өвдөх шинж илэрч эмийн тунг бууруулахад шинж тэмдгүүд арилсан. Мөн нэг тохиолдолд карбамазепины ховор хүндрэл болох захын цусанд ялтас эсийн тоо 150х109/L болж цөөрлөө.
Ийнхүү карбамазепины эмчилгээний эффектив тун 10.63±2.57 мг/кг, хэрэглэх тун 718.18±188.78 мг (780±114) (p<001), хоногийн дундаж тун 11.1±2.6 мг/кг, хэрэглэх тун 697±128 мг (p<005), эмийн максимал тун 13±2,44 мг/кг,(14±2) хэрэглэх тун 812±152 мг (847±130) (p<001) байв.
Стандарт эмчилгээний бүлгийн цусан дахь концентрацийг тогтоосны үндсэн дээр хүн бүрт фармакокинетикийн үзүүлэлтүүдийг томъёогоор тооцож гаргалаа (Хүснэгт 4).
Судалгаанд хамрагдсан тохиолдлуудад карбамазепины тархалтын эзлэхүүн, клиренс, хагас задралын хугацааны үзүүлэлтүүд ялгаатай нь нотлогдлоо (d<0.05). Энэ бүлэгт карбамазепины тархалтын эзлэхүүн эмчилгээний өмнө 0.99 л/кг, эмчилгээний дараа 1.86 л/кг, клиренс эмчилгээний өмнө 0.48 мл/мин/кг, эмчилгээний дараа 0.91 мл/мин/кг, хагас задралын хугацаа эмчилгээний өмнө 19.64 цаг, эмчилгээний дараа 28.21 цаг тус тус байгааг энэхүү судалгаагаар тогтоолоо.
Хэлцэмж
Уг судалгаа нь манай оронд таталтын эсрэг эмийн цусан дахь эмчилгээний тун тогтоох, фармакокинетикийн үзүүлэлтүүдийг тодорхойлох анхны судалгаа байсан бөгөөд бид энэхүү судалгаагаараа карбамазепины стандарт эмчилгээний үед таталт зогсож буй тунг хувь хүн бүрээр тогтоож, түүний тархалтын эзлэхүүн, клиренс, хагас задралын хугацааг тодорхойлсон болно. Карбамазепины нийтлэг эмчилгээний хоногийн дундаж тун 480 мг буюу 1 кг жинд 5.92 мг/кг байгаа нь эмчилгээ үр дүнгүй хүмүүсийн 70%-д эмийн хоногийн тун биеийн жинтэй харьцуулсанаас бага байдагтай тохирч байна. 12
Эиди.Дж нарын (1983) судалгаагаар эмийн хоногийн дундаж тун, цусан дахь концентрац стандарт эмчилгээний үед ердийн эмчилгээний тунтай харьцуулахад 1.5–2.3 дахин ихэссэн бол бидний судалгаагаар эмийн хоногийн дундаж тун стандарт эмчилгээний үед 1.6 дахин ихэсч, 780 мг/хоног, цусан дахь концентрац 1.1 дахин ихэссэн нь ойролцоо байна. 13
Карбамазепины хоногийн тун өндөр байхад цусан дахь тун бага, хоногийн тун бага байхад цусан дахь тун өндөр байгаа нь хувь хүний уг эмэнд мэдрэг чанар сул, цус тархины хоригийн нэвтрэх чанар суларсантай холбоотой юм. 3 Мөн энэ үр дүн нь карбамазепины фармакокинетикийн хувь хүн бүрийн онцлог, тархалт, элиминаци, элэгний микросомын ферментийн идэвхжилтэй холбоотой. 13
Таталтын давтамж хяналтгүй стандарт бус эмчилгээний бүлэгт 2 сарын дараа цусан дахь концентрац 1.44–3.11 нг/мл байгаа нь карбамазепины цусан дахь хүрээ 4-12 нг/мл байна гэсэн олонх судлаачдын 17, 28 үзүүлэлтээс доогуур бол таталтын давтамж хяналттай бүлэгт эмчилгээний дараа цусан дахь концентрац 6.34–8.53 мкг/мл нь эмчилгээний хүрээнд багтаж байна.
Бидний судалгаагаар карбамазепины цусан дахь хүрээ 4.33–10.77 нг/мл байгаа нь бусад судлаачдын үр дүнтэй нийцэж байгаа юм. 6,28,20
Эди. М (1983) нар карбамазепины стандарт эмчилгээнд хоногт 2500 мг хэрэглэхэд 64-70%-д таталт бүрэн зогсч байсныг тэмдэглэсэн нь бусад судлаачдынхтай тохирч байна. 33, 13
Энэхүү үзүүлэлт нь бидний судалгааны таталт бүрэн зогссон 77.77%, эмчилгээний үр дүн 80% гэсэн үр дүнтэй ойролцоо юм.
Roger J, Dravet C (1980) нар насанд хүрсэн хүмүүсийн карбамазепины хоногийн дундаж тун 11.6±4.1 мг/кг тогтоосон нь бидний судалгааны (11.1±2.6 мг/кг) үр дүнтэй тохирлоо.
Громов С.А., Хорошев С.К. (1997) судалгаагаар хэсэгчилсэн эпилепситэй өвчтөнд карбамазепин хэрэглэхэд 23.5% гаж нөлөө ажиглагдсан бол бидний судалгаанд энэ үзүүлэлт 35% байв. 4
Blennow G (1983) карбамазепины тунг гаж нөлөө илэртэл нэмэхэд анхаарал төвлөрөлт буурах, бие сулрах, тэнцвэр алдах шинж, Громов С.А., Хорошев С.К. (1997) судалгаагаар 22.3% нойрмоглох, гуйвах, тэнцвэр алдах, толгой эргэх шинж, Neuroven P.J (1984) нойрмоглох, нүдэнд юм хоёрлох, нистагм, бие сулрах, ядрах, толгой өвдөх, эргэх, тэнцвэр алдах шинж илэрдэг 4, 30 гэсэн бол бидний судалгаанд 30%-д дээрх шинж тэмдэг ажиглагдлаа.
Мөн нэг тохиолдолд карбамазепины ховор хүндрэл болох захын цусанд ялтас эсийн тоо (тромбоцит 151х109/L) болж цөөрсөн нь карбамазепины олонтоо тохиолдох харьцангуй өвөрмөц гаж нөлөөнд тромбоцитопени (Livingstone, Pauli, Pruse 1978) болдогтой тохирч байна.
Боробьева О.В нарын (1984) судалгаагаар карбамазепины хоногийн тун 1400 мг–аас дээш гаж нөлөө илэрсэн бол биднийхээр хоногийн тун 1275 мг байлаа.
Riva R., Albani F., Ambrosetto G (1984) карбамазепины цусан дахь тун 9 мкг/мл–аас их үед; Didalle E, Pacific GM (1974) нар карбамазепины цусан дахь тун 8.5–10.0 нг/мл байхад толгой өвдөх, тэнцвэр алдах, нүдэнд юм хоёрлох зэрэг гаж нөлөө үүссэн нь бидний судалгаатай 9.4±2.2 нг/мл ойролцоо юм.
Perucca E (1997) ХЭТ-ын эмэнд тэсвэртэй хэлбэр 40-45%-ийг эзэлдэг, Зенков. Л.Р (1999) харьцангуй эмэнд тэсвэртэй хэлбэрийн үед цусан дахь концентрац өндөр байхад эмчилгээний үр дүнгүй гэсэн бол бидний судалгаагаар карбамазепинд тэсвэртэй нэг тохиолдолд карбамазепины хоногийн тун 800 мг, 18 мг/кг, цусан дахь концентрац 7.24–11.83 нг/мл байхад таталтын давтамж өөрчлөгдсөнгүй. Өөрөөр хэлбэл хэсэгчилсэн эпилепсид өөр бүлгийн эм сонгох заалт гарч ирж байна [31, 7].
Tomson T. (1987) карбамазепин усанд муу уусдаг, нейтрофил липофил бодис, Bertilsson L. (1978) карбамазепин бүх эд эрхтэнд хурдан тархаж зөвхөн түүний бага хэсэг цусанд оршдог учраас тархалтын эзлэхүүн өндөр 1 л/кг гэсэн бол бидний судалгаагаар карбамазепины тархалтын эзлэхүүн дунджаар 1.86 л/кг байгаа нь дээрх үзүүлэлтээс арай илүү юм. Харин карбамазепины тархалтын эзлэхүүнийг Cotter (1977) 1.127±0.274; Eichelbaum (1975) 1.20±0.45; Morselli (1975) 0.82±1.30; Palmer (1973) 1.30; Rawins (1975) 1.07±0.22; Wesmenberg (1978)1.43±0.37; Ismail et al (1993); Gaulier (1997); Graves (1998); Falcгo (1999) 1.13 л/кг–1.97 л/кг гэж тогтоосон нь бидний судалгааны дүнтэй тохирч байна. 19, 21
Карбамазепины клиренс Dirk Deleu (2001) 1.05-2.06 л/цаг, Eichelbaum, Ekbom, Bertilsson, Ringberger (1975) 1.824±0.58 л/цаг бол бидний судалгаанд 0.91 мл/мин/кг байна.
Бидний судалгаагаар карбамазепины хагас задралын хугацаа 28.21 цаг байгаа нь судлаачдын үзүүлэлттэй нийцэж байна. 21, 36
Эмчилгээний өмнө болон дараах фармакокинетикийн үзүүлэлтүүдийг Стьюдентийн t критерээр шалгахад тархалтын эзлэхүүн ялгавар их t=5.0, p<0.001, клиренс ялгаа их t=3.9, p<0.001, хагас задралын хугацаа ялгаа их t=4.0 p<0.001 тус тус байна. Эдгээр үзүүлэлт эмчилгээний өмнө ба дараа их ялгаатай байгаа нь бүрэн нотлогдлоо (p<0.001). Тэгэхдээ их ялгавар 20 хүртэл насанд ажиглагдсан байхад 20–с дээш насанд ялгаа нь багасаж адил хэмжээнд байна. Эдгээр үзүүлэлт насны бүлгээс хамааралтай байгаа нь нотлогдохгүй байна. (c1=0.4 p<0.02)
Ийнхүү карбамазепины фармакокинетикийн үзүүлэлтүүд стандарт эмчилгээний өмнө болон дараа эрс ялгаатай байгаа нь бидний судалгаанаас харагдлаа. Хэсэгчилсэн эпилепсийн эмийн эмчилгээг цусан дахь тунг тогтоосны үндсэн дээр фармакокинетикийн үзүүлэлтийг тодорхойлж, хувь хүн бүрт тохирсон эмчилгээг сонгох нь таталтыг зогсоох үндэслэл болохыг судалгаа харууллаа.
Дүгнэлт
1. Стандарт эмчилгээний бүлэгт эмчилгээний дараа цусан дахь концентрац 6.34–8.53 нг/мл байгаа нь бусад судлаачдын тогтооосон эмчилгээний хүрээнд байна.
2. Карбамазепины тархалтын эзлэхүүн 1.86 л/кг, клиренс 0.91 мл/мин/кг, хагас задралын хугацаа 28.21 цаг байгаа нь бусад орны судлаачдын тогтоосон үзүүлэлттэй ойролцоо байна.
3. Карбамазепины стандарт эмчилгээгээр таталт зогсох тун 10.63±2.57 мг/кг, хэрэглэх тун 718.18±188.78 мг (780±114) (p<001), цусан дахь эмчилгээний хүрээ 6.89-10.77 нг/мл тус тус байлаа.
Ном зүй
1. Андреева О.В. Индивидуализация дозирования лекарственных препаратов. // Семинар “оптимизация дозирования лекарственных препаратов На основе принципов фармакокинетики. Популяционное моделирование: основные положения и последние достижения”. 2000г. Москва. С.1-20.
2. Вольф К. Эпилепсия. – М. 1985. – с. 81-85.
3. Громов С.А., Смирнов Д.П. Хорошев С.К. Совершенствование фармакотерапии эпилепсии с различной степенью резистентности к лекарственному лечению // Журн.Неврол. и психиар.- 1998.- T.98.- Том 4. - ¹ 2 – с. 25-28.
4. Громов С.А., Хоршев С.К., Михайлов В.А., Оптимизация терапии эпилепсии карбамазепином // Журн невропат и психиатр 2000, T 9. c. 32 -35.
5. Гусев Е.И., Белоусов Ю.Б., Гехт А.Б., и др. Лечение эпилепсии: рациональное дозирование антиконвульсантов; стандартные схемы, терапевтический лекарственный мониторинг, популяционное моделирование. - “ Речь”, С – Пб. – 2000 г. c.201.
6. Гусель В.А., Герасимюк Д.Л. Клинико- фармакологические обоснования индивидуализации фармакотерапии эпилепсии // Индивидуализация и оценка психофармакотерапии. – Л. – 1987.
7. Зенков Л.Р. Взаймодействие противоэпилептических лекарств // Неврол .Журнал. – 1999. - ¹ - c. 4-11.
8. Карлов В.А. Основные принципы терапии эпилептических припадков. //Неврол. Журнал. 1997.- ¹5. – с. 4-8.
9. Карлов В.А. Современная концепция лечения эпилепсии // Журн. Неврол. и психиатр . – 1999. – Т.99. ¹ 5 – с.4-7.
10. Карлов В.А. Терапия нервных болезней. – 2е “Шаг”, 1996. – с.437– 505.
11. Карлов В.А.Эпилепсия // В кн .Болезни нервной системы в 2 тт. Под редакцией Н.Н.Яхно, Д.Р.Штульмана, П.В.Мельничука, М.Медицина, 1995.-том 2,стр. 280- 315.
12. Карлов В.А. Эпилепсия как клиническая и нейрофизиологическая проблема // Журн невропат и психиатр 2000: 00:9:7-15.
13. Эйди М.Ж., Тайрер Дж. Х. Противосудорожная терапия. Пер с англ. – М.: Медицина,1983 – c .384
14. Almeyda J, // Brit. J.Derm. 1972- 87, N 5- 646 – 649.
15. Bauer J., Elger C.E. Anticonvulsive drug therapy. Historical and current aspects.// Nervenarzt. 1995 – Jun – 66(6) – 403 – 11.
16. Callaghan N, O, Callaghan M, Duggan B, et al. Carbamazepine as a Single in the Treatment of Epilepsy. A Prospective Study of Serum Levels and Seizure Control .J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1978; 41: 907 – 912.
17. Cereghino JJ, Brock JT, Van Meter JC, et al. Preliminary Observations of Serum Carbamazepine Concentration in Epileptic Patients. Neurology 1973; 23: 357-366.
18. Choonara I.A., Rane A., Therapeutic Drug Monitoring of Anticonvulsants. State of the Art. Clin. Pharmacokinet, 1990 18(4): 318-328.
19. Cotter L.M., Eadie M.J., Hooper W.D., Lander C.M., Smith G.A., Tyrer J.H. The pharmacokinetics of carbamazepine .Europ J. clin. Pharmacol. 1977,12,Pp.451-456.
20. De Silva J.A. F. The analysis of drugs and their metabolites in biological specimens- In: Current concepts in the pharmaceutical sciences: biopharmaceutics / Ed.J.Swarbrick. Philadelphia. Lea and Febiger.1970. p. 203- 264.
21. Eichelbaum M, Ekbom K, Bertilsson VA. Plasma Kinetics of Carbamazepine and Its Epoxide Metabolite in Man after Single and Multiple Doses. Eur J Clin Pharmacol, 1975; 8: 337 – 341.
22. Goldberg MA., Todoroff T. Bonvrain Binding of Anticonvulsants: Carbamazepine and Valproic Acid. Neurology 30:1980; 626 – 831.
23. Gonzaler ACA, Sanchez MJG, Hurle AD. Intra – and Interindividual Relationship Between Serum Level and Dose in Epileptic Patients Treated with Carbamazepine Monotherapy. Ther Drug Monit 1988; 10: 501- 503.
24. Gram L., Flachs H., Wurt – Jorgensen A., et al. Sodium valproate , serum level and clinical effect in epilepsy: a controlled study,// Epilepsia.–1979.– Vol.20.- P.303- 312.
25. Gram L.Rasmussen K.E., Flachs H., et al. Valproate sodium: a controlled trial monitoring serum levels. // Epilepsia. – 1977- Vol. 18- P. 141-148.
26. Graves NM, Brundage RC, Yandong W, et al. Population Pharmacokinetics of Carbamazepine in adults with Epilepsy. Pharmacotherapy 1998; 18(2): 273 -281
27. Heber W.//Therapiewoche. – 1972 .- Bd 2 , N 48.- S 4245 – 4246 ; 4248; 4251
28. MonacoF.Riccio A.Benna P., et al. Further observations on carbamazepine plasma levels in epileptic patients. (Neurology (Minneap.) – 1976- Vol. 26. – P. 936 – 943.
29. Morselli Pl., Fregerio A. Metabolism and Pharmacokinetics of Carbamazepine. Drug Metab Rev. 1975; 4: 97-113.
30. Neuroven P.J. // Int. J.Clin.Pharmacol: - 1984. – Vol .23 , N 4 .- P. 226 - 232
31. Perucca E. Pharmacological principles as a basis for politherapy . // Acta Neurol . Scand .- 1995 – Vol .92 – Pp. 31-34
32. Reynolds E.H. Comparative monotherapy trial of for four major antiepileptic drugs in adults and children (MRC trial). // In: Brodie M.J. (ed): Valproate – New Milestone- Franklin Scientific Publications. – London. -1992. – P- 16- 19.
33. Richens A., Perucca E. General principles in the drug treatment of epilepsy // Laidlaw J., Richens A.Chadwick D.A. Textbook of Epilepsy. 4-th Ed – Edinburg, 1993.
34. Strandjord RE Jonannessen SI.Single–Drug Therapy with Carbamazepine in Patients with Epilepsy: Serum Levels and Clinical Effect .Epilepsia 1980; 21:655- 662.
35. The treatment of Epilepsy: principles and practice, Second edition, Elaine Wyllie, 1997, edited by Charles W.Mitchell, 1189 P.
36. Troupin A.S., Green JR, levy RH. Carbamazepine as an Anticonvulsant. Neurology, 1974, 24: 863 – 869.
2. Вольф К. Эпилепсия. – М. 1985. – с. 81-85.
3. Громов С.А., Смирнов Д.П. Хорошев С.К. Совершенствование фармакотерапии эпилепсии с различной степенью резистентности к лекарственному лечению // Журн.Неврол. и психиар.- 1998.- T.98.- Том 4. - ¹ 2 – с. 25-28.
4. Громов С.А., Хоршев С.К., Михайлов В.А., Оптимизация терапии эпилепсии карбамазепином // Журн невропат и психиатр 2000, T 9. c. 32 -35.
5. Гусев Е.И., Белоусов Ю.Б., Гехт А.Б., и др. Лечение эпилепсии: рациональное дозирование антиконвульсантов; стандартные схемы, терапевтический лекарственный мониторинг, популяционное моделирование. - “ Речь”, С – Пб. – 2000 г. c.201.
6. Гусель В.А., Герасимюк Д.Л. Клинико- фармакологические обоснования индивидуализации фармакотерапии эпилепсии // Индивидуализация и оценка психофармакотерапии. – Л. – 1987.
7. Зенков Л.Р. Взаймодействие противоэпилептических лекарств // Неврол .Журнал. – 1999. - ¹ - c. 4-11.
8. Карлов В.А. Основные принципы терапии эпилептических припадков. //Неврол. Журнал. 1997.- ¹5. – с. 4-8.
9. Карлов В.А. Современная концепция лечения эпилепсии // Журн. Неврол. и психиатр . – 1999. – Т.99. ¹ 5 – с.4-7.
10. Карлов В.А. Терапия нервных болезней. – 2е “Шаг”, 1996. – с.437– 505.
11. Карлов В.А.Эпилепсия // В кн .Болезни нервной системы в 2 тт. Под редакцией Н.Н.Яхно, Д.Р.Штульмана, П.В.Мельничука, М.Медицина, 1995.-том 2,стр. 280- 315.
12. Карлов В.А. Эпилепсия как клиническая и нейрофизиологическая проблема // Журн невропат и психиатр 2000: 00:9:7-15.
13. Эйди М.Ж., Тайрер Дж. Х. Противосудорожная терапия. Пер с англ. – М.: Медицина,1983 – c .384
14. Almeyda J, // Brit. J.Derm. 1972- 87, N 5- 646 – 649.
15. Bauer J., Elger C.E. Anticonvulsive drug therapy. Historical and current aspects.// Nervenarzt. 1995 – Jun – 66(6) – 403 – 11.
16. Callaghan N, O, Callaghan M, Duggan B, et al. Carbamazepine as a Single in the Treatment of Epilepsy. A Prospective Study of Serum Levels and Seizure Control .J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1978; 41: 907 – 912.
17. Cereghino JJ, Brock JT, Van Meter JC, et al. Preliminary Observations of Serum Carbamazepine Concentration in Epileptic Patients. Neurology 1973; 23: 357-366.
18. Choonara I.A., Rane A., Therapeutic Drug Monitoring of Anticonvulsants. State of the Art. Clin. Pharmacokinet, 1990 18(4): 318-328.
19. Cotter L.M., Eadie M.J., Hooper W.D., Lander C.M., Smith G.A., Tyrer J.H. The pharmacokinetics of carbamazepine .Europ J. clin. Pharmacol. 1977,12,Pp.451-456.
20. De Silva J.A. F. The analysis of drugs and their metabolites in biological specimens- In: Current concepts in the pharmaceutical sciences: biopharmaceutics / Ed.J.Swarbrick. Philadelphia. Lea and Febiger.1970. p. 203- 264.
21. Eichelbaum M, Ekbom K, Bertilsson VA. Plasma Kinetics of Carbamazepine and Its Epoxide Metabolite in Man after Single and Multiple Doses. Eur J Clin Pharmacol, 1975; 8: 337 – 341.
22. Goldberg MA., Todoroff T. Bonvrain Binding of Anticonvulsants: Carbamazepine and Valproic Acid. Neurology 30:1980; 626 – 831.
23. Gonzaler ACA, Sanchez MJG, Hurle AD. Intra – and Interindividual Relationship Between Serum Level and Dose in Epileptic Patients Treated with Carbamazepine Monotherapy. Ther Drug Monit 1988; 10: 501- 503.
24. Gram L., Flachs H., Wurt – Jorgensen A., et al. Sodium valproate , serum level and clinical effect in epilepsy: a controlled study,// Epilepsia.–1979.– Vol.20.- P.303- 312.
25. Gram L.Rasmussen K.E., Flachs H., et al. Valproate sodium: a controlled trial monitoring serum levels. // Epilepsia. – 1977- Vol. 18- P. 141-148.
26. Graves NM, Brundage RC, Yandong W, et al. Population Pharmacokinetics of Carbamazepine in adults with Epilepsy. Pharmacotherapy 1998; 18(2): 273 -281
27. Heber W.//Therapiewoche. – 1972 .- Bd 2 , N 48.- S 4245 – 4246 ; 4248; 4251
28. MonacoF.Riccio A.Benna P., et al. Further observations on carbamazepine plasma levels in epileptic patients. (Neurology (Minneap.) – 1976- Vol. 26. – P. 936 – 943.
29. Morselli Pl., Fregerio A. Metabolism and Pharmacokinetics of Carbamazepine. Drug Metab Rev. 1975; 4: 97-113.
30. Neuroven P.J. // Int. J.Clin.Pharmacol: - 1984. – Vol .23 , N 4 .- P. 226 - 232
31. Perucca E. Pharmacological principles as a basis for politherapy . // Acta Neurol . Scand .- 1995 – Vol .92 – Pp. 31-34
32. Reynolds E.H. Comparative monotherapy trial of for four major antiepileptic drugs in adults and children (MRC trial). // In: Brodie M.J. (ed): Valproate – New Milestone- Franklin Scientific Publications. – London. -1992. – P- 16- 19.
33. Richens A., Perucca E. General principles in the drug treatment of epilepsy // Laidlaw J., Richens A.Chadwick D.A. Textbook of Epilepsy. 4-th Ed – Edinburg, 1993.
34. Strandjord RE Jonannessen SI.Single–Drug Therapy with Carbamazepine in Patients with Epilepsy: Serum Levels and Clinical Effect .Epilepsia 1980; 21:655- 662.
35. The treatment of Epilepsy: principles and practice, Second edition, Elaine Wyllie, 1997, edited by Charles W.Mitchell, 1189 P.
36. Troupin A.S., Green JR, levy RH. Carbamazepine as an Anticonvulsant. Neurology, 1974, 24: 863 – 869.
Нийтлэлийн нээгдсэн тоо: 5245
